Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab beoordelen bij patiënten met een vroeg stadium *relapse-remitting* multiple sclerose (RRMS).Het doel van het Immuundeelonderzoek is uitzoeken welk effect de behandeling met ocrelizumab…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstelling van dit onderzoek is om de werkzaamheid van
ocrelizumab te bepalen op basis van het evalueren van klinische meetpunten
gerelateerd aan de ziekteprogressie over 4 jaar in patiënten met vroeg stadium
RRMS.
Secundaire uitkomstmaten
1. Tijd tot start bevestigde ziekteprogressie (CDP) voortgezet voor ten minste
24 weken en 48 weken
2. Percentage van de patiënten die bevestigde ziekte verbetering (CDI) hebben,
CDP voor ten minste 24 weken en 48 weken bij jaar 1, 2 en 4
3. Percentage van de patiënten die verbeterde, stabiele of verslechterde ziekte
activiteit hebben ten opzichte van de basislijn jaarlijks gemeten door EDSS
4. Gemiddelde verandering ten opzichte van de basislijn in EDSS score gedurende
het onderzoek
5. Tijd tot eerste protocol gedefinieerde voorval van ziekte activiteit
6. Tijd tot eerste terugval
7. Jaarlijkse terugval frequentie
8. Percentage van patiënten zonder terugval bij week 48, 96, 144 en 192
9. Percentage van patiënten die geen tekenen van ziekte-activiteit hebben
(NEDA, volgens protocol gedefinieerd events) na 96 weken, 144 weken en 192
weken.
10. Percentage van patiënten die geen tekenen van progressie hebben voortgezet
voor ten minste 24 weken op basis van alle 3 de volgende componenten (CDP; 20%
toename in getimede T25FWT; 20% toename in getimede 9HPT tussen basislijn en
week 96/192)
11. Percentage van patiënten zonder actieve ziekte tussen basislijn en week
96/192
12. Verandering vanaf basislijn van MSFC en zijn componenten (T25FW, 9HPT,
PASAT) gedurende de tijd
13. Verandering vanaf basislijn in cognitieve prestatie gemeten door de
jaarlijkse uitgevoerde BICAMS
14. Totaal aantal T1 Gd-verbeterde laesies; en nieuwe en/of vergrote T2 laesie
gedetecteerd door hersen MRI gedurende de tijd
15. Verandering in totale T1 hypointense laesie volume over tijd
16. Totaal aantal late-enhancing FLAIR lesies gedetecteerd door hersen MRI
gedurende de tijd
17. Verandering in hersenvolume (inclusief witte en grijze stof fracties)
gedetecteerd door hersen MRI gedurende de tijd
18. Tijd tot stop/verandering van de behandeling
19. Werk status score (WPAI)
20. SymptoMScreen score
21. Kwaliteit van leven score (MSIS-29)
22. Hoeveelheid en de aard van de voorvallen
23. Wijzigingen in de vitale functies, fysieke en neurologisch onderzoek,
klinisch laboratorium resultaten, lokaal beoordeeld MRI voor de veiligheid
(niet-MS CNS pathologie) en co-medicatie (inclusief voorbehandelingen en
medicijnen die worden gebruikt tijdens en na ocrelizumab toediening).
Achtergrond van het onderzoek
Deze studie is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab te
onderzoeken bij patiënten met 'relapsing remitting' multiple sclerose (RRMS) in
een vroege fase. Men spreekt van 'relapsing remitting' omdat deze vorm van MS
gepaard gaat met aanvallen ('relapse') van ziekteverschijnselen en vervolgens
weer een herstelfase ('remitting'). Onderdrukking van de ziekte activiteit en
ziekteprogressie zo vroeg mogelijk in het ziekteverloop lijkt een belangrijk
doel in de therapie van MS. Ocrelizumab is een recombinant gehumaniseerd
antilichaam dat zich hecht aan B-cellen, waarvan wordt aangenomen dat ze een
rol spelen bij MS.
Bij het Zuyderland Medisch Centrum zullen de patiënten gevraagd worden om deel
te nemen aan een optioneel deelonderzoek: het Immuundeelonderzoek.
De inclusieperiode wordt opnieuw opengezet om 400 nieuwe patiënten wereldwijd
te includeren, die deel zullen nemen aan het Korter Infuus deelonderzoek. In
dit deelonderzoek zal de veiligheid van een kortere infuus ocrelizumab
onderzocht worden bij patiënten met 'relapsing remitting' multiple sclerose
(RRMS).
Doel van het onderzoek
Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab beoordelen bij
patiënten met een vroeg stadium *relapse-remitting* multiple sclerose (RRMS).
Het doel van het Immuundeelonderzoek is uitzoeken welk effect de behandeling
met ocrelizumab heeft op het immuunsysteem van patiënten met een vroeg stadium
RRMS die nog geen MS behandeling hebben gekregen.
Het doel van het Korter Infuus deelonderzoek is om de veiligheid te beoordelen
van een kortere infuus ocrelizumab bij patiënten met een vroeg stadium *relapse-
remitting* multiple sclerose (RRMS).
Onderzoeksopzet
Deze studie is een prospectieve, multicenter, open-label, single-arm onderzoek
naar de werkzaamheid en veiligheid van ocrelizumab bij patiënten met een vroeg
stadium RRMS. De eerste dosis ocrelizumab worden toegediend als twee 300-mg
infusies (600 mg totaal) gegeven in 14 dagen tijd (d.w.z. dag 1 en 15), gevolgd
door een 600-mg infusie elke 24 weken voor de onderzoeksduur. Patiënten worden
elke 24 weken beoordeeld op effectiviteit en veiligheid. Het onderzoek zal
bestaan **uit de volgende periodes: *
- Screening periode: Tot 4 weken *
- Behandeling periode: Open-label behandelingsperiode van 192 weken *
- Een follow-up periode van ten minste 48 weken
Follow-up Periode: Patiënten die de behandeling vroegtijdig staken zullen
worden gevolgd gedurende ten minste 48 weken na de laatste infusie van het
onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten bij wie het B-cellen aantal te laag is na de
follow-up periode zullen continueren met bezoeken om de 24 weken, en
telefonische contacten om de 8 weken, totdat het B-cellen aantal weer normaal
is (Langdurig B-cel monitoring). Als de patiënten andere B-cel gerichte
therapieën ondergaan, dan zal de follow-up periode worden gestopt bij 48 weken,
ongeacht hun B-cel telling. Een gestructureerd telefonisch interview zal door
het ziekenhuis personeel om de 8 weken tussen de studiebezoeken worden
uitgevoerd tijdens de behandeling en follow-up. Dit om informatie te verzamelen
en eventuele veranderingen in de gezondheidstoestand van de patiënt te
identificeren, wat een ongepland bezoek rechtvaardigt.
Het optioneel deelonderzoek zal gelijktijdig plaatsvinden als het kernonderzoek
in sommige sites (in Nederland, alleen het Immuundeelonderzoek bij het
Zuyderland Medisch Centrum). Bij de patiënten die aan het deelonderzoek
deelnemen zullen sommige additionele onderzoeken uitgevoerd worden tijdens de
reguliere visites van het kernonderzoek. Het deelonderzoek beschreven in
appendix 10 van de vorige versie van het protocol is verwijderd. In Nederland
deden geen sites mee aan dit deelonderzoek.
Het Korter Infuus deelonderzoek is een prospectieve, multicenter,
gerandomiseerd, double-blind, gecontroleerd, parallel-arm deelonderzoek naar de
veiligheid van een korter infuus ocrelizumab in een subgroep patiënten met een
vroeg stadium RMS die deelnemen aan het MA30143 onderzoek. Wij verwachten dat
ongeveer 700 patiënten geïncludeerd zullen worden in dit deelonderzoek:
ongeveer 300 patiënten die nu al aan het hoofdonderzoek meedoen en minstens 400
nieuw geïncludeerde patiënten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan deze studie zullen behandeld worden met ocrelizumab volgens het studie specifieke schema zoals beschreven in bijlage 1 (schedule of assessments: screening through the end of treatment period) en bijlage 2 (follow-up schedule of assessments) van het protocol. Na de eerste dosering, die over 2 giften wordt verdeeld met een tussenpose van 14 dagen, krijgen patiënten in 196 weken tijd 8 keer studie medicatie toegediend.
Inschatting van belasting en risico
OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES
Geen overgevoeligheidsreacties op ocrelizumab werden gemeld in de
gecontroleerde klinische studies. Overgevoeligheid is moeilijk te onderscheiden
van infusie gerelateerde reacties (IRR's) in termen van symptomen. Een
overgevoeligheidsreactie kan tijdens een infusie optreden, maar meestal niet
tijdens de eerste infusie. Voor de daaropvolgende infusies, zou meer ernstige
symptomen, of nieuwe ernstige symptomen, kunnen wijzen op een mogelijke
overgevoeligheidsreactie. Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed
tijdens de infusie, moet de infusie onmiddellijk en definitief worden
stopgezet. Patiënten met bekende IgE gemedieerde overgevoeligheid voor
ocrelizumab mogen niet worden behandeld.
PROGRESSIEVE MULTIFOCALE LEUKO-ENCEFALOPATHIE
Een zeer zeldzame en ernstige virale infectie met de naam *progressieve
multifocale leuko-encefalopathie (PML) is bekend bij patiënten die behandeld
werden met andere MS medicijnen. PML veroorzaakt hersenschade en kan fataal
zijn of ernstige invaliditeit veroorzaken. Deze patiënten werden behandeld met
medicijnen die lijken op ocrelizumab. Bij patiënten die met ocrelizumab werden
behandeld buiten het kader van een onderzoek is PML alleen waargenomen wanneer
het risico voor PML voorafgaand al bestond, vanwege een vorige behandeling met
natalizumab of fingolimod. De meeste patiënten die PML ontwikkelden en die niet
bekend zijn met MS hadden immuundeficiëntie, zoals transplantatiepatiënten die
immunosuppresieve medicatie gebruiken of patiënten die worden behandeld met
bepaalde soorten chemotherapie (geneesmiddelen tegen kanker). Bij elk
ziekenhuisbezoek zal de onderzoeksarts een grondig neurologisch onderzoek
uitvoeren om op symptomen voor PML te controleren. Als de onderzoeksarts
tijdens het onderzoek denkt dat er misschien sprake is van PML, worden er
mogelijk aanvullende tests uitgevoerd, inclusief een extra hersen-MRI, bloed en
urine monsters afgenomen en mogelijk ook een lumbaalpunctie om op de
aanwezigheid van John Cunningham virus (JCV) te controleren. Monsters voor
JCV-antilichaam zullen alleen getest worden voor patiënten van wie wordt
gedacht dat zij misschien PML hebben ontwikkeld. Deze monsters zullen tot 1
jaar nadat de laatste patiënt zijn/haar laatste bezoek heeft afgelegd worden
opgeslagen.
MALIGNITEITEN WAARONDER BORSTKANKER
Door de potentiële risico op verminderde immuun surveillance geassocieerd met
B-cel-depletie -in verband met behandelingen die worden toegepast bij
langdurige chronische ziekten- worden maligniteiten beschouwd als een risico
bij gebruikt van ocrelizumab. De totale incidentie per patiënt voor
maligniteiten in de MS programma bij de patiënten behandeld met ocrelizumab
tijdens de gecontroleerde behandelingsperiode was hoger dan IFN of placebo
groepen met overlappende CIs. De incidentie per patiënt was binnen de grenzen
verwacht voor de MS populatie volgens epidemiologische bronnen. De enige
geïdentificeerde groep was borstkanker. Geen duidelijke conclusie kan tot nu
toe worden getrokken met betrekking tot dit risico, vanwege het lage aantal en
de beperkte follow-up, waardoor het risico tot nu toe potentieel blijft.
NEUTROPENIE
Tijdens de gecontroleerde behandelingsperiode werden verlaagde niveaus van
neutrofielen gevonden bij 12 en 15% van de met ocrelizumab behandelde MS
patiënten, in PPMS en RMS respectievelijk. In de meeste gevallen was dit licht
tot matig en in ongeveer 1% van de patiënten was Graad 3 of 4 neutropenia
geconstateerd, en deze ontstond niet gelijktijdig met infecties.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Kunnen aan studie protocol/procedures voldoen, volgens de onderzoeker
- Leeftijd 18-55 jaar, inclusief
- Een definitieve diagnose van RRMA, volgens de herziene McDonald 2010 criteria
(Polman et al. 2011)
- Een ziekteduur van <= 3 jaren, vanaf de eerste gedocumenteerde klinische
aanval passend bij de multiple sclerose (MS) ziekte
- Binnen de afgelopen 12 maanden: één of meer klinisch gerapporteerde schub(s)
of één of meer tekenen van MRI activiteit
- Expanded Disability Status Scale (EDSS) van 0.0 tot 3.5 inclusief, bij
screening
- Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: akkoord gaan met het gebruik van
aanvaardbare anticonceptie methode tijdens de behandeling en gedurende ten
minste 6 maanden of langer na de laatste dose van de onderzoeksbehandeling met
ocreluzimab, zoals de Smpc van Ocrelizumab.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) of een voorgeschiedenis van
primaire progressieve of progressieve relapsing MS
- Onvermogen om een kernspintomografie (MRI) te voltooien
- Bekende aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen, inclusief maar
niet beperkt tot:
• Geschiedenis van ischemische cerebrovasculaire aandoeningen of ischemie van
het ruggenmerg
• Geschiedenis of bekende aanwezigheid van een tumor in het centraal
zenuwstelsel (CNS) of ruggenmerg
• Geschiedenis of bekende aanwezigheid van mogelijke metabolische oorzaken van
myelopathie
• Geschiedenis of bekende aanwezigheid van infectiegevallen van myelopathie
• Geschiedenis van genetisch beërfde progressieve CNS degeneratieve aandoening
• Neuromyelitis optica
• Geschiedenis of bekende aanwezigheid van systemische autoimmuun aandoeningen
die mogelijk kunnen leiden tot een progressieve neurologische ziekte
• Geschiedenis van ernstig, klinisch significant hersen- of ruggenmergletsel
Exclusies gerelateerd aan algemene gezondheid:
- Zwangerschap of borstvoeding gevend
-- Patiënten die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of
binnen 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Elke bijkomende ziekte die chronische behandeling met systemische
corticosteroïden of immunosuppressiva vereisen tijdens de duur van het onderzoek
- Geschiedenis van of huidig actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie
- Geen perifere veneuze toegang
- Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op
gehumaniseerde of muizen monoklonale antilichamen
- Significante of ongecontrolleerde somatische aandoening of elke andere
significante ziekte waardoor de patiënt niet kan deelnemen aan het onderzoek
- Congestief hartfalen (NYHA III of IV functionele ernst)
- Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel, mycobacteriële infectie, of
andere infectie, of elke grote episode van een infectie die opname of
behandeling vereist met intraveneuze antibiotica binnen 4 weken voor screening
of orale antibiotica 2 weken voorafgaand aan de screening
- Geschiedenis van grote opportunistische infecties
- Geschiedenis van bekende aanwezigheid van terugkerende of chronische infectie
- Geschiedenis van maligniteit, waaronder vaste tumoren en hematologische
maligniteiten
- Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 24 weken voorafgaand aan
het basislijn bezoek
- Geschiedenis van laboratorium bewijs van bloedstolling aandoeningen
Exclusies gerelateerd aan medicaties:
- Eerdere behandeling met elke goedgekeurde ziekte modificerende behandeling
(DMT) met een indicatie voor MS, bijvoorbeeld, interferonen, glatiramer
acetaar, natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, fingolimod, teiflunomide en
dimethylfumaraat
- Krijgen van een levend vaccin of een verzwakt levend vaccin binnen 6 weken
voorafgaand aan het basislijn bezoek
- Behandeling met enig experimenteel middel binnen 24 weken voor screening of
vijf halfwaardetijden van het experimentele geneesmiddel of behandeling met
enige experimentele procedures voor MS
- Contra-indicaties of intolerantie voor orale of intraveneuze (IV)
corticosteroïden, inclusief IV toegediende methylprednison, volgens het land
label.
- Vorige behandeling met B-cel gerichte therapieën
- Systemische corticosteroïd therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de
screening
- Elke vorige behandeling met
immuunsuppressiva/immuunmodulatoren/antineoplastische therapiën
- Behandeling met IV immunoglobuline binnen 12 weken voorafgaand aan de het
basislijn bezoek
- Behandeling met experimentele DMT
- Geschiedenis van terugkerende aspiratie pneunomie die antibiotica therapie
vereist
- Behandeling met fampridine/dalfampridine tenzij op een stabiele dosering voor
>= 30 dagen voorafgaand aan de screening. Wanneer mogelijk, dienen patiënten op
een stabiele dosering te blijven staan tijdjens de 96-week durende
behandelingsperiode
Exclusies gerelateerd aan labotorium bevindingen:
- Positieve serum β humaan choriongonadotrofine (hCG), gemeten bij de screening
- Postieve screenings tests voor hepatitis B
- Lymfocyten onder de ondergrens van normaal
- CD4 < 250/µL
- Aspartaataminotransferase/serum glutaminezuur oxaalazijnzuur transaminase of
alanineaminotransferase/serum glutaminezuur pyrodruivenzuur transaminase > =
3,0 x de bovengrens van normaal
- Serum creatinine > 1,4 mg/dl voor vrouwen of > 1,6 mg/dl voor mannen
- Hemoglobine < 8,5 g/dl, Platelets < 100.000/µl, Absolute neutrofilen <1,0 ×
10 3/µl
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-002937-31-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03085810 |
| CCMO | NL59829.056.17 |