Een fase III-onderzoek van BBI-608 plus nab-paclitaxel met gemcitabine bij volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier

Vragen over geschiktheidscriteria dienen vóór de randomisatie te worden
behandeld., De geschiktheidscriteria voor dit onderzoek zijn zorgvuldig
overwogen. Geschiktheidscriteria zijn standaarden die worden gebruikt om ervoor
te zorgen dat patiënten die aan dit onderzoek meedoen medisch geschikte
kandidaten zijn voor deze behandeling, alsmede ervoor te zorgen dat de
resultaten van dit onderzoek nuttig kunnen zijn voor het maken van
behandelingsbeslissingen betreffende andere patiënten met soortgelijke
ziekten., Geschiktheidscriteria worden door de sponsor en/of de afgevaardigde
van de sponsor gecontroleerd vóór het randomiseren van de patiënt., Patiënten
moeten voldoen aan alle volgende criteria om in aanmerking te komen voor opname
in het onderzoek:, 4.1.1 Er moet een geschreven, ondertekende toestemming voor
deelname aan het onderzoek verkregen worden van de patiënt, op de gepaste wijze
volgens van toepassing zijnde ICH-richtlijnen en plaatselijke en regelgevende
vereisten en dit voorafgaand aan het uitvoeren van eender welke
onderzoeksspecifieke procedure., 4.1.2 Moet histologisch of cytologisch
bevestigde gevorderde PDAC hebben die gemetastaseerd is. De definitieve
diagnose van gemetastaseerde PDAC wordt gemaakt door de integratie van
histopathologische gegevens in het kader van de klinische en radiografische
gegevens. Patiënten met eilandcel neoplasiën worden uitgesloten., 4.1.3 Mag
niet al eerder zijn behandeld met chemotherapie of een experimenteel middel
voor de behandeling van PDAC.
* Een fluoropyrimidine of gemcitabine, toegediend als adjuvantbehandeling om
gevoelig te maken voor straling, is toegestaan zolang als de laatste dosis > 6
maanden vóór de randomisatie werd toegediend en er geen aanhoudende toxiciteit
bestaat., 4.1.4 Behandeling met Nab-paclitaxel en gemcitabine is geschikt voor
de patiënt en aanbevolen door de onderzoeker., 4.1.5 Patiënt heeft één of meer
gemetastaseerde tumoren die kunnen worden beoordeeld door middel van een
CT-scan met contrast (of MRI, als de patiënt allergisch is voor het
CT-contrastmiddel) volgens RECIST 1.1. Beeldvormingsonderzoeken met inbegrip
van CT-/MRI-scan van de borstkas/buik/het bekken of andere scans waar nodig om
alle plaatsen van ziekte te documenteren moeten binnen de 14 dagen voorafgaand
aan randomisatie worden uitgevoerd. Kwalificerende scans uitgevoerd als deel
van de zorgstandaard voorafgaand aan de handtekening van de patiënt op de
geïnformeerde toestemming voor het onderzoek kunnen worden aanvaard als
scanning bij de baseline als het scannen < 14 dagen voorafgaand aan de
randomisatie is uitgevoerd., 4.1.6 Moet een ECOG-performancestatus van 0 of 1
hebben, beoordeeld binnen 14 dagen vóór de randomisatie. Twee waarnemers, die
gekwalificeerd zijn om performancestatus te beoordelen, zijn nodig voor deze
beoordeling. Indien deze afwijken, zal die met de meest verslechterde
performancestatus als waar worden beschouwd.
* Patiënten mogen geen hulp nodig hebben bij hun algemene dagelijkse
levensverrichtingen (ADL's), waaronder eten, aankleden, wassen of naar de wc
gaan.
* Patiënten mogen niet langer dan 50% of meer van de wakkere uren in bed of
stoel moeten verblijven.
Patiënten met factoren die de nauwkeurige beoordeling van performancestatus
beperken, komen niet voor het onderzoek in aanmerking. Dit omvat, maar is niet
beperkt tot patiënten met eerder aanwezige aandoeningen die hen verhinderen in
volledige bewegingsvrijheid (waaronder, maar niet beperkt tot spinale of
orthopedische aandoeningen, geamputeerden, morbide obesitas gedefinieerd door
BMI > 40)., 4.1.7 Moeten een levensverwachting hebben van > 12 weken., 4.1.8
Moeten * 18 jaar oud zijn.
* Door het toegenomen risico op sepsis bij patiënten > 80 jaar oud, dienen
kandidaatpatiënten in deze leeftijdsgroep voorafgaand aan de randomisatie in
het onderzoek grondig beoordeeld worden om ervoor te zorgen dat ze geschikt
zijn om chemotherapie te ontvangen. Naast alle opgesomde
inclusie/exclusiecriteria dient klinisch inzicht te worden gebruikt ten aanzien
van de gevoeligheid van de patiënt voor infectie (waaronder, maar niet beperkt
tot aanwezigheid van ascites of diabetes mellitus die het risico op infectie
verhogen). Daarnaast verdient de verwachte stabiliteit van hun
performancestatus bij het krijgen van herhaalde wekelijkse cycli van
chemotherapie speciale aandacht. Patiënten in deze leeftijdsgroep dienen niet
in het onderzoek te worden gerandomiseerd indien er sprake is van enige
aarzeling bij een van deze overwegingen., 4.1.9 Voor mannelijke of vrouwelijke
patiënten die kinderen kunnen krijgen: Moeten akkoord gaan met het gebruik van
anticonceptie of maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen tijdens het
onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van nab-paclitaxel en
gemcitabine of gedurende 30 dagen voor vrouwelijke patiënten en gedurende 90
dagen voor mannelijke patiënten na de laatste dosis BBI-608 indien
nab-paclitaxel en gemcitabine niet werden toegediend., Adequate anticonceptie
wordt gedefinieerd als volgt:
1. Echte onthouding: als dit in overeenstemming is met de gewenste en
gebruikelijke leefstijl van de proefpersoon.
2. Consequent en correct gebruik van één van de volgende anticonceptiemethoden:
a. mannelijke partner die steriel is voordat de vrouwelijke proefpersoon met
het onderzoek begint en hij de enige seksuele partner is voor die vrouwelijke
proefpersoon; of
b. implantaten van levonorgestrel; of
c. injecteerbaar progestageen; of
d. een spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per
jaar; of
e. een hormoonafgevend spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van
minder dan 1% per jaar; of
f. orale anticonceptiepil (gecombineerd of alleen met progesteron); of
g. één barrièremiddel, bijvoorbeeld pessarium met een zaaddodend middel of
condoom met een zaaddodend middel in combinatie met ofwel implantaten van
levonorgestrel of injecteerbaar progestageen, een koper of hormoonafgevend
spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar,
of orale anticonceptiepil (ofwel gecombineerd of alleen progesteron)., 4.1.10
Vrouwen die zwanger kunnen worden (women of child bearing potential, WOCBP)
moeten een negatieve zwangerschapstest op serum hebben binnen 5 dagen
voorafgaand aan randomisatie. De minimale gevoeligheid van de zwangerschapstest
moet 25 IE/l zijn of equivalente eenheden van humaan choriongonadotrofine
(HCG)., WOCBP betreft elke vrouw met een menstruatiecyclus die geen succesvolle
sterilisatie (bv. hysterectomie, tweezijdige afbinding van de eileiders of
tweezijdige oöforectomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is
(gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden of vrouwen die
hormoonvervangende therapie (HRT) krijgen met gedocumenteerde concentratie
follikelstimulerend hormoon (FSH) in serum > 35 mIE/ml). Zelfs vrouwen die
orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische
producten gebruiken zoals een spiraaltje of barrièremethoden (pessarium,
condooms, zaaddodende middelen) om zwangerschap te voorkomen of onthouding
beoefenen of waarvan de partner steriel is (bijv. vasectomie), moeten worden
beschouwd als in de vruchtbare leeftijd., 4.1.11 Patiënt heeft adequate
biologische parameters zoals aangetoond door het volgende bloedbeeld bij de
baseline (verkregen < 14 dagen vóór de randomisatie; laboratoriumonderzoek
uitgevoerd als onderdeel van de zorgstandaard vóór het ondertekenen door de
patiënt van de geïnformeerde toestemming voor het onderzoek kan worden aanvaard
als het laboratoriumwerk bij de baseline, zolang als het onderzoek < 14 dagen
vóór de randomisatie is uitgevoerd):
* Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/l
* Aantal bloedplaatjes > 100.000/mm3 (100 x 109/l). Mag geen noodzakelijke
bloedplaatjes-transfusie hebben gehad binnen 1 week voor de baseline bepaling
voor bloedplaatjes.
* Hemoglobine (HgB) > 9 g/dl. Mag geen noodzakelijke rodebloedceltransfusie
hebben gehad binnen 1 week na baseline Hgb bepaling, 4.1.12 De patiënt heeft de
volgende bloedchemiewaarden bij de baseline (verkregen < 14 dagen vóór de
randomisatie; laboratoriumonderzoek uitgevoerd als onderdeel van de
zorgstandaard vóór het ondertekenen door de patiënt van de geïnformeerde
toestemming voor het onderzoek kan worden aanvaard als het laboratoriumwerk bij
de baseline, zolang als het onderzoek < 14 dagen vóór de randomisatie is
uitgevoerd):
* AST (SGOT) en ALT (SGPT) * 2,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
[* 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen]
* Totaal bilirubine *1,5 x institutionele ULN. Als totaal bilirubine boven ULN
is en < 1,5 x ULN, mag deze niet verhogen voor tenminste 7 dagen.
* Serumcreatinine binnen normale grenzen of berekende klaring > 60 ml/min/1,73
m2 voor patiënten met serumcreatininespiegels boven of onder de institutionele
normale waarde. Bij gebruik van creatinineklaring moet het werkelijke
lichaamsgewicht worden gebruikt voor de berekening van de creatinineklaring
(bijv. met behulp van de formule van Cockroft-Gault). Bij patiënten met een
Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m2, moet in plaats daarvan het mager
lichaamsgewicht worden gebruikt., 4.1.13 Patiënt zonder gebruik van
bloedverdunners heeft een aanvaardbaar coagulatie-onderzoek (verkregen < 14
dagen vóór de randomisatie; laboratoriumonderzoek uitgevoerd als onderdeel van
de zorgstandaard vóór het ondertekenen door de patiënt van de geïnformeerde
toestemming voor het onderzoek kan worden aanvaard als het laboratoriumwerk bij
de baseline, zolang als het onderzoek < 14 dagen vóór de randomisatie is
uitgevoerd) zoals aangetoond door protrombinetijd (PT) en gedeeltelijke
tromboplastinetijd (PTT) en lager of binnen normale grenzen (+15%).
* Patiënten op bloedverdunnes moeten stollingswaarden hebben binnen de
therapeutische band geschikt voor de antistollingsindicatie, 4.1.14 Patiënt
heeft geen klinisch belangrijke afwijkingen in de resultaten van het
urineonderzoek (verkregen < 14 dagen vóór de randomisatie;
laboratoriumonderzoek uitgevoerd als onderdeel van de zorgstandaard vóór het
ondertekenen door de patiënt van de geïnformeerde toestemming voor het
onderzoek kan worden aanvaard als het laboratoriumwerk bij de baseline, zolang
als het onderzoek
< 14 dagen vóór de randomisatie is uitgevoerd). , 4.1.15 Patiënt moet een
adequate voedingsstatus hebben met een Body Mass Index (BMI) > 18 kg/m2 en een
lichaamsgewicht van > 40 kg met serumalbumine > 3 g/dl., 4.1.16
Laboratoriumbeoordelingen bij de baseline moeten binnen 14 dagen vóór de
randomisatie worden uitgevoerd en sommige ervan moeten < 72 uur vóór de
randomisatie worden herhaald, zoals vermeld in rubriek 6.0. , 4.1.17 Bij
patiënten bij wie een stent in de galwegen moet worden geplaatst, moet deze
stent > 7 dagen vóór de screening in de galwegen zijn aangebracht. , 4.1.18
Pijnsymptomen moeten stabiel zijn (van acceptabele Graad 2 of minder)., 4.1.19
Alleen patiënten met beschikbare gearchiveerd tumorweefsel moeten toestemming
geven tot het ter beschikking stellen van, en de onderzoeker(s) moet(en)
bevestigen dat hij of zij toegang heeft/hebben tot een representatief in
formaline gefixeerd paraffineblok met tumorweefsel en ermee akkoord gaan dit in
te dienen zodat de specifieke correlatieve markertests, die in rubriek 13.6 van
dit protocol worden voorgeschreven (Correlatief onderzoek), kunnen worden
uitgevoerd. Inzenden van het weefsel hoeft niet vóór de randomisatie plaats te
vinden.
Waar de plaatselijke centrumregels het indienen van blokken tumorweefsel
verbieden, geeft men de voorkeur aan kernen van 2 mm tumorweefsel uit het blok
en 5-20 ongekleurde preparaten van volledige secties van representatief
tumorweefsel. Waar het niet mogelijk is om twee kernen van 2 mm tumorweefsel te
verkrijgen uit het blok, zijn 5-20 ongekleurde preparaten van representatief
tumorweefsel ook aanvaardbaar. Als er geen eerder gereseceerd of door biopsie
verkregen tumorweefsel bestaat of voorhanden is, kan de patiënt na goedkeuring
door de sponsor/aangewezen CRO (Contract Research Organisatie) toch geschikt
worden geacht voor het onderzoek., 4.1.20 De patiënt moet goedkeuring geven om
een bloedmonster af te staan zodat de in rubriek 13.6 (Correlatief onderzoek)
specifiek voorgeschreven correlatieve markertests kunnen worden uitgevoerd.,
4.1.21 De patiënten moeten toegankelijk zijn voor behandeling en opvolging. De
patiënten die in dit onderzoek worden ingeschreven, moeten de
protocolbehandeling krijgen en in het deelnemende centrum opgevolgd worden. Dit
houdt in dat er redelijke geografische grenzen worden bepaald voor patiënten
die in aanmerking worden genomen voor dit onderzoek. De onderzoekers moeten
ervoor zorgen dat de patiënten, die in dit onderzoek worden gerandomiseerd,
beschikbaar zijn voor volledige documentatie van de behandeling,
responsbeoordeling, bijwerkingen en opvolging., 4.1.22 De protocolbehandeling
moet starten binnen de 2 kalenderdagen na randomisering van de patiënt voor
patiënten die zijn gerandomiseerd naar groep 1. Patiënten die gerandomiseerd
worden naar groep 2 moeten de protocolbehandeling beginnen binnen 7
kalenderdagen na de randomisatie., 4.1.23 De patiënt krijgt geen behandeling in
een gelijktijdig lopend klinisch onderzoek en de patiënt stemt ermee in niet
deel te nemen aan ander interventioneel klinisch onderzoek tijdens deelname aan
dit onderzoek en tijdens de onderzoeksbehandeling. Patiënten die deelnemen aan
enquêtes of observationele onderzoeken zijn geschikt voor deelname aan dit
onderzoek.

Patiënten die voldoen aan een van de volgende criteria komen niet in aanmerking
voor opname in dit onderzoek:, 4.2.1 Patiënten zonder bewijs van
gemetastaseerde ziekte alsmede patiënten met een lokale terugkeer na
chirurgische resectie van de primaire laesie., 4.2.2 De patiënt heeft een
daling in ECOG-performancestatus ervaren tussen het baselinebezoek en binnen 72
uur vóór de randomisatie., 4.2.3 De patiënt heeft > 20% daling in serum
albuminespiegel tussen het baselinebezoek en binnen 72 uur vóór de
randomisatie., 4.2.4 Patiënt heeft >10% gewichtstoename tussen Baselinebezoek
en binnen 72 uur vóór de randomisatie, 4.2.5 Gelijk welke
antikankerchemotherapie, biologische of onderzoeksbehandeling voor PDAC.
a. Patiënten die immunotherapie ontvangen voor niet-kankergerelateerde
behandeling < 4 weken van de eerste geplande dosis van de
onderzoeksbehandeling worden uitgesloten.
b. Een fluoropyrimidine of gemcitabine, toegediend als adjuvantbehandeling om
gevoelig te maken voor straling, is toegestaan zolang als de laatste dosis > 6
maanden vóór de randomisatie werd toegediend., 4.2.6 Grote operatie binnen 4
weken vóór de randomisatiedatum., 4.2.7 Bekende hersen- of leptomeningeale
metastasen worden uitgesloten, zelfs wanneer ze behandeld worden., 4.2.8
Patiënten met klinisch belangrijke ascites of pleurale effusies.
4.2.9 Vrouwen die zwanger zijn of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen mogen
geen borstvoeding geven terwijl ze de onderzoeksbehandeling nemen en gedurende
4 weken na de laatste dosis BBI-608 of terwijl ze worden behandeld met
nab-paclitaxel en gemcitabine en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van
nab-paclitaxel en gemcitabine., 4.2.10 Maagdarmstelselaandoening(en) die, naar
het oordeel van de hoofdonderzoeker, de absorptie van een oraal middel in
belangrijke mate kan belemmeren (bijv. actieve ziekte van Crohn, colitis
ulcerosa, uitgebreide resectie van maag en dunne darm)., 4.2.11 Niet in staat
of bereid zijn om dagelijks capsules BBI-608 in te slikken., 4.2.12
Niet-gecontroleerde intercurrente ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot,
lopende of actieve infectie, klinisch significante niet-helende of helende
wonden, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris,
klinisch significante cardiale aritmie, significante pulmonaire aandoening
(kortademigheid bij rust of lichte inspanning), niet-gecontroleerde infectie of
psychiatrische aandoening/sociale omstandigheden die een hinderpaal kunnen
vormen bij het zich houden aan de onderzoeksvereisten.
a. Voorgeschiedenis van hartziekte: congestief hartfalen (CHF) > NYHA klasse
II; actieve coronaire hartziekte, myocardinfarct of plaatsing van een
coronaire stent binnen 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie; niet
beoordeelde nieuwe angina binnen 3 maanden of onstabiele angina
(symptomen van angina in rust) of hartritmestoornissen die antiaritmische
behandeling vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan).
b. Huidige ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BD] > 150 mmHg
of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling) alsmede
eerdere voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve
encefalopathie.
c. Significante vaatziekte (bijvoorbeeld aorta aneurysma, aortadissectie,
symptomatische perifere vaatziekte, waaronder claudicatie, ziekte van Leo
Buerger). Behandelde perifere vasculaire ziekte die stabiel is gedurende ten
minste 6 maanden wordt toegestaan.
d. Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch belangrijke coagulopathie.
e. Grote chirurgische procedure (waaronder open biopsie, significant
traumatisch letsel, enz.) binnen 28 dagen, of verwachting van de noodzaak voor
een ingrijpende chirurgische procedure tijdens de loop van het onderzoek
alsmede kleine chirurgische procedure (met uitzondering van plaatsing van een
vasculair toegangsmiddel of beenmergbiopsie) binnen 7 dagen voorafgaand aan
de randomisatie.
f. Patiënten met klinisch relevante afwijkingen bij urineonderzoek op < 14
dagen vóór randomisatie.
g. Voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, of
intra- abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie.
h. Lopende ernstige, niet genezende wond, zweren of botfractuur.
i. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntie virus (hiv), en/of actieve
infectie met hepatitis B of hepatitis C.
j. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van
langzaam voortschrijdende dyspneu en onproductieve hoest, sarcoïdose,
silicose, idiopathische longfibrose, pulmonale overgevoeligheid pneumonitis of
meerdere allergieën.
k. Voorgeschiedenis van hemolytisch-uremisch syndroom.
l. Voorgeschiedenis van bindweefselaandoeningen (bijv., lupus, scleroderma,
arteritis nodosa).
m. Ernstige medische risicofactoren van een van de belangrijke orgaansystemen,
of ernstige psychiatrische aandoeningen die de veiligheid van de patiënt of de
integriteit van de gegevens in gevaar kunnen brengen.
4.2.13 Bekende overgevoeligheid voor gemcitabine, taxanen of een van hun
hulpstoffen, of de patiënt vertoont een van de voorvallen die staan beschreven
in de rubrieken Contra-indicaties of Speciale waarschuwingen van de
samenvatting van de productkenmerken of voorschrijfinformatie van het product
of het vergelijkend middel. Mogelijke overgevoeligheid voor BBI-608 of een van
de hulpstoffen waaronder de azo-kleurstoffen zonsondergang geel en allura
rood., 4.2.14 Neurosensorische neuropathie > graad 2 bij de baseline., 4.2.15
Ongecontroleerde chronische diarree > graad 2 bij de baseline., 4.2.16
Patiënten die worden behandeld met warfarine., 4.2.17 Patiënten met actieve,
ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie(s) die systemisch
moeten worden behandeld., 4.2.18 Patiënten met een voorgeschiedenis van andere
kwaadaardigheden, behalve: voldoende behandelde niet-melanome huidkanker,
genezend behandelde in-situ carcinoom van de cervix, of andere solide tumoren
die genezend behandeld zijn door alleen chirurgie of chirurgie plus bestraling
zonder bewijs van ziekte continu sinds > 5 jaar., 4.2.19 Een actieve aandoening
die de behandeling volgens het protocol gevaarlijk kan maken of het vermogen
van de patiënt om volgens het protocol te worden behandeld, kan beletten.,
4.2.20 Een aandoening (bijv. psychologisch, geografisch, enz.) die naleving van
het protocol niet toestaat, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van
slechte naleving of een voorgeschiedenis van drugs/alcoholmisbruik, of
overmatige consumptie van alcoholische dranken die het vermogen om zich aan het
onderzoeksprotocol te houden, kan beletten. Patiënten die van plan zijn om
tijdens het verloop van het onderzoek 14 of meer achtereenvolgende dagen op
vakantie te gaan, komen niet in aanmerking.