Fase 1 onderzoek naar de beste dosering van LXH254 (als tablet) bij volwassenen met een gevorderde vorm van kanker met veranderingen in het MAPK-systeem.

Ontregeling van het MAPK systeem is een veel voorkomende bevinding bij vele
maligniteiten. RAS genen behoren tot de meest gemuteerde oncogenen (9-30%).
KRAS mutaties hebben de hoogste prevalentie (86%) van alle RAS-geïnduceerde
vormen van kanker. BRAF remmers, die werkzaam zijn bij melanomen met de BRAF
V600E mutatie, zijn niet werkzaam bij kanker met een RAS mutatie. Van MEK
remming bij tumoren met een RAS mutatie is geen robuust bewijs van klinische
werkzaamheid verkregen. Bij diverse tumoren met een(K)RAS mutatie blijft er dus
een grote onvervulde medische behoefte bestaan.
CRAF blijkt een cruciale mediator bij de ontwikkeling van KRAS mutaties bij
vele vormen van kanker, waaronder niet-kleincellige longkanker (NSCLC), en
speelt een onmisbare rol bij het ontstaan van paradoxale activatie na BRAF
remming.
LXH254 is een pan-RAF remmer. De gepubliceerde gegevens over het belang van
CRAF bij de regulering van het MAPK systeem en de veelbelovende
antitumorwerking in in vitro en in vivo modellen, leveren een sterke
onderbouwing voor onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en eerste
tekenen van werkzaamheid van LXH254 bij volwassenen met gevorderde solide
tumoren met bewezen veranderingen in het MAPK systeem, inclusief RAS en/of BRAF
gemuteerde NSCLC, ovariumkanker en het BRAF gemuteerde melanoom, dat resistent
is tegen BRAF en/of MEK remming.

Primair:
Karakterisering van de veiligheid en verdraagbaarheid van alleen LXH254 en
vaststelling van de aanbevolen doseringen voor toekomstige studies bij
volwassenen met gevorderde solide tumoren met veranderingen in het MAPK
systeem.
Karakterisering van de veiligheid en verdraagbaarheid van LXH254 in combinatie
met PDR001 en vaststelling van een aanbevolen dosering en regime voor
toekomstige studies bij volwassenen met gevorderde niet-kleincellige longkanker
met kRAS mutaties.

Secundair:
Schatten van de eerste tekenen van antitumoractiviteit van LXH254 alleen en in
combinatie met PDR001.
Onderzoeken van PK-profiel van LXH254 alleen en in combinatie met PDR001.
Onderzoeken van PD effect LXH254 alleen en in combinatie met PDR001.
Onderzoeken van verschijning van anti-PDR001 antilichamen na een of meerdere
i.v. infusen met PDR001.

Multicenter fase I open-label dosisescalatie- en dosisexpansiestudie met LXH254.
Het dosisescalatie gedeelte wordt uitgevoerd bij proefpersonen met gevorderde
solide tumoren met een gedocumenteerde verandering in het MAPK systeem.
Er wordt een eenmaal daagse toediening onderzocht. Zo nodig wordt ook een
tweemaal daags schema onderzocht.
Voor enkele patienten zal de biobeschikbaarheid van de te onderzoeken LXH254
100 mg tov LXH254 200mg worden onderzocht.
De studiebehandeling wordt oraal toegediend in tabletvorm in kuren van 28
dagen. De tabletten worden op de nuchtere maag ingenomen. In de
dosisexpansiefase wordt echter ook het effect van een vetrijke en calorierijke
maaltijd onderzocht bij de eerste proefpersonen (n=12 evalueerbare
proefpersonen), in de periode voor de start van de behandelfase. Als er een
voedseleffect gevonden wordt, wordt het effect van een vetarme maaltijd ook
onderzocht.
Als de MTD/RP2D van LXH254 bereikt is, start het dosisexpansie gedeelte bij 3
indicaties: melanoom, NSCLC en ovariumkanker. NSCLC patienten kunnen behandeld
worden met LXH254 in combinatie met PDR001. De bedoeling is om in het
dosisexpansie gedeelte ook zeldzame veranderingen in het MAPK systeem bij
andere gevorderde solide tumoren te bestuderen.
De behandeling wordt beëindigd in geval van ziekteprogressie of onaanvaardbare
bijwerkingen.
Follow-up voor overleving in het dosisexpansie gedeelte.
Ca. 36 proefpersonen in het dosisescalatie deel en 50 (max. 171) in het
dosisexpansie deel.

Behandeling met LXH254 of LXH254+PDR001

-Risico: Bijwerkingen van LXH254.
Het voorkomen van polyneuropathie en gelijke gebeurtenissen in een subset van
deelnemers na het (tijdelijk) stoppen van LXH254 behandeling. Bijwerkingen van
PDR001: Risico op Stevens-Johnson Syndrome (SJS)
- Eerste studie bij de mens met LXH254.
-Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1 7 bezoeken, kuur 2 4 bezoeken, kuur 3-6 2
bezoeken per kuur, vanaf kuur 1 bezoek per kuur. Duur meestal 1-4 uur. Twee
bezoeken tijdens kuur 1 duren 7-9, resp. 11-13 uur.
-Lichamelijk onderzoek: 1 keer per kuur en einde behandelperiode.
-Bloedonderzoek voor veiligheid (ongeveer 10-40 ml/keer): vrijwel elk bezoek.
Extra bloedafnames voor PK en biomarkers.
-ECG: 4 keer tijdens kuur 1 (2 keer meerdere ECGs), 2 keer tijdens kuur 2 en 1
keer tijdens kuur 3-6 en einde behandelperiode.
-Echocardiogram (MUGA-scan) 3 keer in totaal.
-Oogheelkundig onderzoek tijdens kuur 2, 3, 4 en einde behandelperiode.
-2-3 tumorbiopten.
-CT-/MRI-scan: elke 8 weken.
-Optionele opslag en gebruik van het restmateriaal van bloed en weefsel voor
toekomstig onderzoek.
- neurologisch onderzoek bij screening