Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind fase 3-onderzoek naar JNJ 56021927 in combinatie met abirateronacetaat en prednison versus abirateronacetaat en prednison bij deelnemers met chemotherapie-naïeve metastatische castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)

Prostaatkanker is de tweede meest gediagnosticeerde kanker en de zesde
belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker bij mannen, goed voor 14%
(903.500) van de totale nieuwe gevallen van kanker en 6% (258.400) van de
totale sterfte aan kanker bij mannen wereldwijd. Behandeling gericht op het
uitroeien van de primaire tumor, typisch met chirurgie of bestraling, is niet
succesvol in ~ 30% van de mannen, die terugkerende ziekte ontwikkelen die zich
meestal eerst manifesteert als een toename in plasma prostaatspecifiek antigeen
(PSA), gevolgd door metastase naar afgelegen plaatsen. Prostaatkankers zijn
voor hun groei en overleven afhankelijk van androgeen gemedieerde signalering.
Bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, vermindert de
uitputting van androgenen, zowel via medische of chirurgische castratie, de
androgene receptor (AR) signalering en leidt tot regressie van de tumor. Helaas
zijn deze regressies bij patiënten met uitgezaaide prostaatkanker van
universeel voorbijgaande aard, met een mediane duur van de bestrijding van de
ziekte tussen de 13 en 22 maanden en de mediane totale overleving (OS) van 28
tot 36 maanden.
Behandelingsresultaten van androgeen deprivatie therapie (ADT; gonadotropine
afgevend hormoon analogen [GnRHa] of chirurgische castratie met of zonder
anti-androgenen) zijn algemeen voorspelbaar: een daling PSA gevolgd door
tumorregressie, een periode van stabiliteit waarin de tumor niet woekert en PSA
stabiel blijft, gevolgd door stijgende PSA en hergroei als een
castratie-resistente ziekte. Bijna alle mannen met progressieve prostaatkanker
ontwikkelen uiteindelijk castratie-resistente ziekte. Progressie van
prostaatkanker ondanks castratieniveaus van testosteron weergeeft een overgang
naar een dodelijke ziekte stadium.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508606-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling is om de radiografische progressievrije overleving
(rPFS) van apalutamide in combinatie met abirateronacetaat (AA) plus prednison
of prednisolon (AAP) en AAP te vergelijken bij deelnemers met
chemotherapie-naïeve mCRPC.
Belangrijke secundaire doelstellingen

De belangrijkste secundaire doelstellingen zijn:
• Het karakteriseren van het veiligheidsprofiel van apalutamide in combinatie
met AAP.
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van apalutamide en abirateron.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multinationaal,
multicenter fase 3-onderzoek om vast stellen of deelnemers met
chemotherapie-naïeve mCRPC baat hebben bij de toevoeging van JNJ 56021927 aan
AAP vergeleken met AAP. Deelnemers blijven analoga van gonadotropinen afgevend
hormoon (GnRHa) ontvangen, indien ze niet chirurgisch gecastreerd zijn.
Ongeveer 960 deelnemers die voldoen aan alle inclusiecriteria en aan geen van
de exclusiecriteria worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor het
ontvangen van JNJ 56021927 en AAP of overeenkomende placebo en AAP. Deelnemers
worden verder gestratificeerd aan de hand van de aanwezigheid of afwezigheid
van viscerale metastasen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance
Status (PS) niveau 0 of 1, en regio (Europese Unie [EU], Noord-Amerika [NA
-Verenigde Staten/Canada], en de rest van de Wereld [ROW - Rest of World]). Het
onderzoek bestaat uit een screeningsfase, een behandelingsfase en een
follow-up-fase.
Een behandelingscyclus wordt gedefinieerd als 28 dagen. De behandeling gaat
door tot progressie van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of
totdat de sponsor het onderzoek beëindigt. Deelnemers moeten stoppen met
onderzoeksmiddelen bij aantoonbare eenduidige klinische progressie, zoals
gedefinieerd in het protocol. Als de deelnemer radiografische progressie heeft,
maar geen eenduidige klinische progressie, en er is geen alternatieve
behandeling gestart, dan kan de patiënt doorgaan met de onderzoeksbehandeling
naar het oordeel van de onderzoeker.
Na het stoppen met het onderzoeksmiddel wordt er elke drie maanden contact
opgenomen met de deelnemers om te controleren op overleving tot overlijden, tot
intrekken van toestemming, tot ze verloren gaan voor follow-up of bij
beëindiging van het onderzoek. Naast de follow-up op overleving, wordt
informatie over analgeticagebruik, SSRE's, ECOG PS en daaropvolgende therapie
voor prostaatkanker verzameld, tot en met chemotherapie. Daarnaast worden
vragenlijsten met door de patiënt gerapporteerde resultaten (PROs
patient-reported outcomes) elke 3 maanden ingevuld tot 12 maanden na het
stoppen met de onderzoeksbehandeling.
Deelnemers worden gemonitord op veiligheid tijdens de screenings- en
behandelingsfasen en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
Bijwerkingen (AEs - adverse events), waaronder laboratoriumbijwerkingen, worden
geclassificeerd en samengevat met behulp van de National Cancer Institute
Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 4.03.
Richtlijnen voor wijziging van de dosis zullen worden verschaft.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (IDMC - Independent Data
Monitoring Committee) zal voor dit onderzoek worden aangesteld. De commissie
voert periodiek veiligheidsinspecties uit gedurende het hele onderzoek en
beoordeelt de veiligheid van de eerste 60 in het onderzoek gerandomiseerde
deelnemers na behandeling gedurende ten minste 1 cyclus. Daarnaast zal de IDMC
de geplande analyse van de werkzaamheid/zinloosheid beoordelen.

DOSERING EN TOEDIENING Alle deelnemers ontvangen AAP als standaard behandeling (SOC - standard of care). Abirateronacetaat 1000 mg (4 tabletten van x 250 mg) zullen eenmaal per dag oraal worden ingenomen. Abirateronacetaat moet op een lege maag genomen worden. Er mag niet gegeten worden gedurende ten minste 2 uur voordat de dosis AA wordt ingenomen en gedurende ten minste 1 uur nadat de dosis AA is ingenomen. De tabletten moeten heel doorgeslikt worden met water. De dagelijkse dosis prednison is 10 mg (tabletten van 5 mg die twee keer per dag oraal worden ingenomen). Hoewel dit niet wordt beschouwd als onderzoeksmiddel, blijven deelnemers die geen chirurgische castratie hebben ondergaan, gewoon de voorgeschreven GnRHa ontvangen. JNJ-56021927 240 mg (4 x 60 mg tabletten) of placebo (4 tabletten) wordt eenmaal per dag oraal ingenomen. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De mogelijke ongemakken, bijwerkingen en risico's van JNJ-56021927 behandeling
zijn niet allemaal bekend. de meeste bijwerkingen zijn niet ernstig. sommige
kunnen welk ernstig zijn en verder behandeling of onderzoek behoeven.
De deelnemers krijgen de standaard behandeling, met of zonder het
onderzoeksmiddel.