Een fase III, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van idebenone bij patiënten met Duchenne
spierdystrofie die glucocorticoïde steroïden krijgen

DMD is een ziekte die ongeveer 1 op de 3000 jongens treft. De ziekte tast de
spieren aan, waaronder de spieren van de ademhaling en het hart. Er is behoefte
aan nieuwe behandelingen voor deze ziekte, maar ook aan de beoordeling van de
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van deze behandelingen.

Idebenone is een kleine molecule die geoptimaliseerd is om het transport van
elektronen in mitochondriën ("cellulaire energiecentrales") te
vergemakkelijken. Ze draagt bij tot het behoud van een correcte
elektronenstroom, die nodig is voor de productie van cellulaire energie. Zenuw-
en spiercellen, waaronder long- en hartspiercellen, zijn bijzonder
energieverslindend en zijn daardoor vatbaarder voor snel functieverlies of
celdood wanneer de mitochondriën geen afdoende energie produceren.
Men neemt aan dat, door de mitochondriale functie te handhaven en cellen te
beschermen tegen oxidatieschade, Idebenone celbeschadiging kan voorkomen en de
productie van energie in beschadigd zenuw- en spierweefsel kan verhogen bij
patiënten met DMD.

Primair:
* Om de werkzaamheid van idebenone vergeleken met placebo te beoordelen bij het
vertragen van het verlies van ademhalingsfunctie bij patiënten met DMD die
glucocorticoïdesteroïden krijgen zoals gemeten door veranderingen in Forced
Vital Capacity predicted percentage (FVC %p), gebruikmakende van in het
ziekenhuis uitgevoerde spirometrie.

Secundair:
* Om de werkzaamheid van idebenone vergeleken met placebo te beoordelen bij het
vertragen van het verlies van ademhalingsfunctie bij patiënten met DMD die
glucocorticoïdesteroïden krijgen zoals gemeten door
* Veranderingen in Peak Expiratory Flow percent predicted (PEF %p) ,
gebruikmakende van in het ziekenhuis uitgevoerde spirometrie.
* Time to loss van 10% van de Baseline Forced Vital Capacity (FVC)
gebruikmakende van in het ziekenhuis uitgevoerde spirometrie.
* Om de werkzaamheid van idebenone vergeleken met placebo te beoordelen bij het
vertragen van het verlies van ademhalingsfunctie zoals gemeten door
veranderingen in Inspiratory Flow Reserve (IFR) gebruikmakende van in het
ziekenhuis uitgevoerde spirometrie.

Overige:
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van idebenone te beoordelen bij
patiënten met DMD die glucocorticoïdesteroïden krijgen
* Om de farmacokinetiek (PK) van Idebenone te beoordelen bij een dosis van 300
mg 3 maal daags (900 mg/dag) bij patiënten met DMD die glucocorticoïdesteroïden
krijgen.

Het onderzoek is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, mat
parallel-groepen, multicenter onderzoek ter beoordeling van idebenone versus
placebo.

Vanwege het zeer hoog onderscheidend vermogen van de studie (op basis van een
protocol-gespecificeerde herevaluatie van de variabiliteit van de gegevens en
het onderscheidend vermogen van de studie uitgevoerd in april 2020) en de
onvervulde medische behoefte in deze patiëntenpopulatie, zal er een
tussentijdse analyse worden uitgevoerd in Q3/Q4 2020. Bij de tussentijdse
analyse zal worden beoordeeld of de studie vroegtijdig kan worden beëindigd
vanwege overtuigende effectiviteit of vroegtijdig kan worden beëindigd vanwege
futiliteit.

In het geval dat de studie vroegtijdig wordt beëindigd vanwege overtuigende
effectiviteit, zullen alle patiënten worden gevraagd de behandeling voort te
zetten en bezoek 8/Einde van de behandeling bij te wonen in het centrum (in te
plannen binnen 1 maand na de beslissing tot beëindiging van de studie),
uitsluitend voor veiligheidsbeoordelingen. Tijdens bezoek 8 wordt aan alle
patiënten de mogelijkheid geboden over te stappen naar de SIDEROS-Extensie
(SIDEROS-E) studie. Voor patiënten die aan SIDEROS-E deelnemen, zal bezoek 8
ook het Einde van de studie-bezoek vormen. Voor patiënten die niet deelnemen
aan SIDEROS-E, zal bezoek 9/Opvolging (voor veiligheidsopvolging) het Einde van
de studie-bezoek vormen, dat 4 weken na bezoek 8/Einde van de behandeling
plaats zal vinden.

In het geval dat op basis van de tussentijdse analyse de studie vroegtijdig
wordt beëindigd vanwege futiliteit, zullen alle patiënten worden gevraagd
onmiddellijk te stoppen met de behandeling en langs te komen voor bezoek
9/Opvolging, Einde van de studie-bezoek, 4 weken nadat de behandeling is
stopgezet.

De patiënten worden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding voor de geblindeerde toediening van orale idebenone of placebo. W willen op het einde een minimum 200 evalueerbare patiënten die glucocorticoïd steroïden nemen hebben. Groep A: 900 mg idebenone/dag Groep B: overeenkomstige placebo tabletten twee tabletten oraal in te nemen drie keer per dag bij de maaltijd.

Risico's:

Capnografie:
Een capnograaf meet de koolstofdioxide (CO2) die u uitademt. Dit geeft de
onderzoeksarts nuttige informatie over uw ademhalingsstelsel. Er wordt enkele
minuten een zeer klein, zacht buisje aan uw neus bevestigd (beide neusgaten)
dat de lucht die u uitademt opvangt en naar een apparaat stuurt om die te
meten. Dit is een korte, veilige procedure die geen enkel ongemak veroorzaakt.

Ademhalingstesten:
Voor de ademhalingstesten moet u in een speciaal apparaat ademen. Men zal u
laten zien hoe u datmoet doen en hier volgt een beschrijving: eerst diep
inademen en ervoor zorgen dat uw lippen goed rond het mondstuk sluiten; u moet
daarna zo snel als u kunt uitademen tot uw longen leeg zijn. Hoe lang deze test
duurt, hangt af van de grootte van uw longen, maar meestal duurt hij maar een
paar seconden. We kunnen u ook vragen om opnieuw in te ademen en zo lang
mogelijk traag uit te ademen.
Er kan een clip op uw neus nodig zijn, zodat u niet tegelijkertijd via de neus
uitademt, of een maskertje op uw gezicht worden gezet als u uw lippen niet goed
rond het mondstuk kunt sluiten.
Het nmd-1-apparaatje voor thuis wordt gebruikt om hetzelfde te meten als bij de
ziekenhuistesten. De ademhalingstherapeut zal u tonen hoe u het apparaatje
gebruikt (u krijgt ook een korte handleiding mee). Tijdens deze testen, thuis
en in het ziekenhuis, mag u zich niet ziek voelen, maar het is wel mogelijk dat
u zich een beetje duizelig of kortademig voelt omdat u zo diep hebt moeten
ademen.
U kunt tussen de testen in 5 minuten pauzeren.
De ademtesten, met inbegrip van de thuistesten, zijn onschadelijk en meten
alleen hoe goed en hoe krachtig u in- en uitademt.

Bloedzuurstofsaturatie (O2 Sat)
Deze test wordt uitgevoerd tijdens de ziekenhuisbezoeken om de
zuurstofconcentratie in uw bloed te meten. Er wordt korte tijd (1 tot 2
minuten) een apparaat op uw vinger geplaatst; dit veroorzaakt geen enkel
ongemak.

Elektrocardiogram (ECG)
Er is een test om de harfunctiet te meten, een elektrocardiogram (ecg). Deze
test is niet-invasief en pijnloos. Het elektrocardiogram (ecg) registreert uw
hartslag door de kleine veranderingen van de elektriciteit die uw hart
produceert op het huidoppervlak te meten. Om deze veranderingen te meten,
worden elektrodenpleisters op uw borst geplaatst, waaraan draden zijn
bevestigd. De test duurt ongeveer 5 tot 10 minuten.

Bloedanalyse
Bij elk bezoek worden bloedmonsters afgenomen voor analyse. Deze procedure kan
eventueel ongemak veroorzaken. Bij elk studiebezoek wordt ongeveer 10 ml bloed
(2 theelepels) afgenomen. Over de hele studie zal dit ongeveer 100 ml bloed
zijn. Uw bloed wordt naar een centraal laboratorium in het Verenigd Koninkrijk
gestuurd, waar het volledig worden gebruikt. Uw bloedwordt niet bewaard, noch
in het ziekenhuis noch in het centrale laboratorium.

Voordelen:

We weten nog niet helemaal hoe Idebenone uw ziekte kan helpen maar uit de
gegevens die we tot nu uit vorige studies hebben verzameld, mogen we
veronderstellen dat Idebenone de achteruitgang van uw ademhaling kan vertragen.
Ook andere mensen met deze ziekte kunnen voordeel hebben bij de kennis die we
uit deze studie halen. Maar we zijn niet zeker of uw deelname aan de studie
voor u enig voordeel zal brengen.