Een fase 1, open-label, multicentrisch, niet gerandomiseerd onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige antitumor-activiteit van AZD4573, een krachtige en selectieve CDK9-remmer, te beoordelen bij patiënten met recidieve of refractaire hematologische maligniteiten

Cycline-afhankelijke kinases (CDK*s) vertegenwoordigen een familie van nauw
verwante serine/threonine-kinases die binden aan hun cognate regulerende
subunits, bekend als cyclines, om actieve heterodimere complexen te vormen.
Diverse CDK/cycline-complexen spelen een cruciale rol bij de regulering van
celcyclusprogressie (CDK1, 2, 4, 6), echter recentelijk worden ze ook in
verband gebracht met transcriptie en mRNA-verwerking (Lim et al. 2013).

De regulering van transcriptie is een complex proces dat gedeeltelijk wordt
geregeld door de activiteit van CDK9 (Bywater et al. 2013). Na een succesvolle
initiatie van de transcriptie pauzeert RNA-polymerase II (RNAP2) benedenstrooms
van de startplaats van de transcriptie, welke als een controlepunt dient en een
snelle, synchrone activering van genen en de integratie van meerdere
regulerende signalen mogelijk maakt voordat een correcte verlenging kan starten
(Gilchrist et al. 2010,Adelman et al. 2012). Om RNAP2 uit zijn pauze te halen
en vervolgens verlenging toe te laten, zijn meerdere CDK9-gemedieerde
fosforyleringen nodig. Allereerst leidt de fosforylering van het
verlengingsrepressieve complex DRB gevoeligheid inducerende factor-negatieve
verlengingsfactor (DRB Sensitivity Inducing Factor-Negative Elongation Factor,
DSIF-NELF) tot de dissociatie van NELF van RNAP2, terwijl DSIF naar een
positieve verlengingsfactor wordt omgezet. CDK9 fosforyleert ook het
carboxylterminal-domein (CTD) van RNAP2, welk bestaat uit 52 heptapeptide
herhalingen (YSPTSPS), op de serine 2 (Ser2)-positie van de uiteindelijke stap
voordat de verlening kan plaatsvinden (Sanso and Fisher 2013).

Als een integrale nodus van het transcriptieregulerende netwerk,
vertegenwoordigt CDK9 een potentieel doelwit voor kankerbehandeling. De remming
op korte termijn van CDK9 leidt tot kortstondige onderdrukking van transcriptie
en het snel omlaag regelen van genen met kort levende mRNA*s en labiele
eiwitten (Booher et al. 2014). Dit geeft daarom een therapeutische mogelijkheid
om tumoren preferentieel te behandelen afhankelijk van gerichte belangrijke
oncogenen die snel worden omgezet zonder dat ze een brede toxiciteit hebben met
betrekking tot algemene transcriptierepressie. Twee van dergelijke genen zijn
myeloïde celleukemie 1 (MCL1) en MYC (Yang et al. 1996, Stewart et al. 2010,
Hann en Eisenman 1984). Mcl-1 is een anti-apoptotisch lid van de B-cel
lymfoom-2 (Bcl-2) familie en zijn amplificatie en overexpressie zijn in verband
gebracht met een verhoogde overleving van en chemotherapieresistentie in
diverse kankers. c-Myc is een proto-oncogene transcriptiefactor die diverse
transcriptieprogramma*s coördineert en tot overexpressie wordt gebracht door
middel van amplificatie of genomische herschikking bij meerdere indicaties.
Gezien de centrale rol die wordt gespeeld door Mcl-1 en c-Myc bij de groei van
tumorcellen en de overleving en het onderhoud van tumoren, leidt de depletie
van deze oncoproteïnes in een specifieke tumorcontext tot snelle celdood en
tumorregressie. CDK9 vertegenwoordigt dan ook een intrigerend doel om indirect
en kortstondig het niveau van deze oncoproteïnes via transcriptieregulatie te
verlagen en om aan oncogenen verslaafde tumoren richting celdood te voeren,
terwijl normale cellen en weefsels die niet afhankelijk zijn van deze en andere
pro-tumor overlevingsproteïnes met een korte halfwaardetijd worden gespaard.

Er zijn diverse multi-CDK remmers onderzocht in klinische onderzoeken,
waaronder Dinaciclib dat in staat is om de niveaus van Mcl-1 in patiënten met
recidive/refractaire chronische lymfocytische leukemie (rrCLL) te verlagen en
klinische reacties te induceren die zijn toe te wijzen aan CDK9-remming (Flynn
et al. 2015). Een krachtigere en selectievere CDK9-remmer die de geschikte
farmacokinetiek heeft voor een instelbare doelgerichtheid en een optimale
dosis/schema, leidend tot een verbeterde effectiviteit als een enkelvoudig
middel of als combinatie en/of therapeutische index, is echter gerechtvaardigd.

AZD4573 (voorheen bekend als AZ13810325) is een krachtige remmer van CDK9 met
een nanomolaire potentie tegen het enzym (IC50 <4 nM) en een selectiviteit
boven andere leden uit de CDK-familie (>5,8-voudig). AZD4573 verlaagt
pSer2RNAP2-niveaus gekoppeld aan de verlaging van Mcl-1 en c-Myc en een snelle
en voorkeursinductie van apoptose in een breed bereik aan menselijke
kankercellijnen van hematologische maligniteiten. AZD4573 vertoont een
significante antitumor-activiteit in vivo verbonden met een kortstondige
CDK9-remming over een reeks aan tumor xenotransplantaatmodellen als enkelvoudig
middel wanneer het met tussenpozen wordt gedoseerd en het heeft ook een
verbeterde diepte en duur van reactie vertoond in combinatie met een aantal
zorgnormen of overige gerichte middelen in vivo.

Het doel van dit onderzoek is de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek
(PK), farmacodynamica (PD) en voorlopige antitumor-activiteit van AZD4573 te
beoordelen bij patiënten met recidive of refractaire hematologische
maligniteiten.

Primaire doelstelling:
Beoordelen van de veiligheid en onderzoeken van de biologisch effectieve dosis
(BED) en/of de maximaal verdraagbare dosis (MTD) van AZD4573 bij patiënten met
recidive of refractaire hematologische maligniteiten

Secundaire doelstellingen:
• Beoordelen van de farmacokinetiek in plasma van AZD4573
• Beoordelen van de voorlopige tumorrespons/ activiteit van AZD4573

Verkennende doelstellingen:
• Beoordelen van de farmacodynamiek (PDx) van AZD4573.
• Beoordelen van biomarkers die kunnen correleren met het werkingsmechanisme
van AZD4573, waaronder de respons op en/of resistentie tegen AZD4573.

Verkennende analyses kunnen retrospectief worden uitgevoerd na afronding van
het klinisch onderzoek zelf. Indien deze voorafgaand aan de voltooiing
beschikbaar zijn, zullen de resultaten van verkennende analyses worden
gerapporteerd in het klinische onderzoeksrapport (CSR). Wanneer testen worden
uitgevoerd nadat het onderzoek is voltooid, kunnen deze resultaten worden
toegevoegd in een CSR-addendum.

Dit onderzoek is een multicentrisch, open-label, niet gerandomiseerd fase
1-onderzoek met dosisverhoging dat voor het eerst bij mensen wordt uitgevoerd,
inclusief het opvoeren van de dosis bij de patiënt.

Het onderzoek bestaat uit twee, parallelle dosisverhogingsarmen, namelijk:

• Patiënten met recidive of refractaire hematologische maligniteiten (alle
aanmeldingen uitgezonderd AML/ALL/hoog-risico MDS/CMML/CLL en syndroom van
Richter), hierin arm A genoemd.
• Patiënten met recidive of refractaire AML, ALL, hoog-risico MDS, CMML, CLL en
syndroom van Richter, hierin arm B genoemd.

Patiënten in arm B hebben hoogstwaarschijnlijk significante niveaus van
tumorcellen in hun perifeer bloed en kunnen een verhoogd risico op TLS hebben
als gevolg van de ziektelast.
Het is waar mogelijk de bedoeling dat zowel arm A als arm B dezelfde stappen
volgen voor het opvoeren en verhogen van de dosis, tenzij anders aangegeven
door de beoordeling van lopende en nieuwe veiligheids- / werkzaamheidsgegevens.
De opvoerperiode is gedefinieerd als cycli A-D, waarbij elke opvoerdosis een
nieuwe cyclus is. De doeldosis is gedefinieerd als beginnend bij cyclus 1 na de
aanloopperiode. Zie tabellen in protocol synopsis voor meer informatie.

Een veiligheidsbeoordelingscommissie (Safety Review Committee, SRC) die de
hoofdonderzoekers omvat, is aangesteld en heeft tot taak om de beschikbare
veiligheidsgegevens (bijwerkingen en beschikbare PK-/PD-gegevens) te beoordelen
voordat de SRC beslissingen neemt over het openen van de volgende cohortenof
het wijzigen van het dosisschema. Raadpleeg de huidige versie van het
SRC-handvest voor meer informatie. Alle beslissingen zullen schriftelijk worden
vastgelegd in de vorm van vergadernotulen.

Ten tijde van protocolwijziging 7.0 zijn cohort 1A en 1B voltooid.

Vanaf de IB-gegevensafsluiting van 20 juli 2019 waren er nog geen patiënten
ingeschreven in de DLT-periode van 4 weken. Als er meer gegevens nodig zijn
voor veiligheid, verdraagbaarheid of werkzaamheid, dan kunnen
cohortuitbreidingen worden geopend bij deze doses/schema*s of alternatieve
doses/schema*s worden verkend, maar de dosis zal onder de 18 mg blijven.

Alle beschikbare gegevens uit afgeronde en lopende cohorten worden gebruikt om
een veilige en werkzame dosis en schema's te onderzoeken. Modellering kan aan
het einde van het onderzoek worden gebruikt ter ondersteuning van een
aanbevolen fase II-dosis (RP2D).

De maximaal getolereerde dosis (MTD) was oorspronkelijk gedefinieerd als het
hoogste dosisniveau waarbij < 33% van de patiënten een DLT ervaart gedurende
de 8 weken durende DLT-beoordelingsperiode; voor cohorten met een 4 weken
durende DLT-beoordelingsperiode (cohort 3) is de definitie < 25% om de kortere
periode van DLT-beoordeling weer te geven. Een biologisch effectieve dosis
(BED) kan worden bepaald naast of in plaats van een MTD.

Vanaf de laatste IB-gegevensafsluiting (20 juli 2019) zijn 30 patiënten
gedoseerd met AZD4573 als monotherapie (cohort 1A [9], cohort 1B [5], cohort 2A
[10], cohort 2B [6]).

Intraveneuze injectie met AZD4573 met monitoring achteraf, patiënten opgedeeld in verschillende armen. Dosis van IV-injectie op basis van cohort-systeem vastgesteld zoals vooropgesteld in het protocol.

Dit is de eerste keer dat AZD4573 bij mensen wordt gebruikt. Het
onderzoeksgeneesmiddel kan bijwerkingen hebben. Hieronder staat een overzicht
van de bevindingen op basis van dierproeven, gebaseerd op vroege bevindingen
bij mensen in dit onderzoek. De kans bestaat dat deze effecten zich ook bij
mensen voordoen. De bijwerkingen kunnen variëren van licht tot zeer ernstig en
kunnen van persoon tot persoon verschillen. De patiënt ervaart mogelijk geen
van de vermelde effecten, of een aantal daarvan, of alle effecten. Er kunnen
zich ook onverwachte bijwerkingen voordoen.

• Tumorlysissyndroom (TLS)
Dit is een complicatie die kan optreden tijdens behandeling voor kanker waarbij
door de behandeling grote aantallen tumorcellen worden gedood (lysis). TLS kan
leiden tot misselijkheid en braken, en, wat ernstiger is, tot acuut nierfalen,
insulten, een onregelmatige hartslag en overlijden. De patient wordt
nauwlettend in de gaten gehouden op tekenen van TLS en de patient krijgt een
behandeling om ernstige complicaties te voorkomen. Mogelijk moet de patient, op
basis van de beslissing van de behandelend arts, langer in het ziekenhuis
blijven dan hierboven is aangegeven. Daarom moet de arts de patient nauwlettend
controleren. Als de patient na de toediening TLS krijgt, moet de patient
mogelijk langer dan twee dagen in het ziekenhuis blijven, afhankelijk van wat
de onderzoeksarts beslist.

• Diarree
De patient kan op het moment van en in de uren direct na de toediening van
AZD4573 diarree krijgen. De onderzoeksarts zal de patient een behandeling geven
om dit te voorkomen, en ervoor zorgen dat de patient goed gehydrateerd blijft
met intraveneuze vloeistoffen.

• Afname van het aantal witte bloedcellen
Dit betekent dat de patient een verhoogd risico heeft op koortsaanvallen,
doorgaans veroorzaakt door infecties (bacteriële infecties, schimmelinfecties,
virale infecties).

• Afname van het aantal rode bloedcellen en bloedplaatjes
Een afname van het aantal bloedplaatjes in het bloed heeft tot gevolg dat de
patient gemakkelijk blauwe plekken krijgt en veroorzaakt bloedend tandvlees of
bloed in de ontlasting. De afname kan ook leiden tot een levensbedreigende
bloeding ergens in het lichaam (hierop wordt de patient gecontroleerd). Een
afname van het aantal rode bloedcellen kan duizeligheid veroorzaken ofen ervoor
zorgen dat de patient zich vermoeid voelt.

• Effecten op leverenzymen (een enzym is een type eiwit) en/of bilirubine
(bilirubine is een gele/oranje stof in het bloed die wordt aangemaakt door de
normale afbraak van rode bloedcellen)
De behandeling met AZD4573 kan een stijging van de bloedspiegels van sommige
leverenzymen en/of bilirubine veroorzaken. Dit veroorzaakt meestal geen
klinische symptomen en niveaus van vóór de behandeling worden binnen 1 week
opnieuw bereikt, en meestal binnen de 3 dagen. Het is niet gekend of deze
stijgingen in leverenzymen en/of bilirubine schade aan de lever van de patiënt
kunnen veroorzaken op lange termijn. De niveaus van leverenzymen en bilirubine
worden nauwgezet gemonitord door de onderzoeksarts. Als er bij de patiënt
stijgingen in het aantal leverenzymen en/of bilirubine worden waargenomen, zal
de arts met de patiënt bespreken of deze al dan niet de behandeling met AZD4573
moet voortzetten op basis van zijn/haar persoonlijke omstandigheden.

• Effecten op de hoeveelheid enzymen in de alvleesklier
Tijdelijke veranderingen in testresultaten met betrekking tot de hoeveelheid
alvleesklierenzymen (enzymen zijn eiwitten die chemische reacties versnellen)
wijzen op een abnormale alvleesklierfunctie. Er zijn meestal geen symptomen.
Mocht u symptomen (bijvoorbeeld pijn) hebben die horen bij een verhoogde
hoeveelheid alvleesklierenzymen, dan moet u mogelijk een echo en/of
computertomografiescan (CT-scan) ondergaan, omdat uw alvleesklier ontstoken kan
zijn.

• Effecten op de bijnierfunctie
Veranderingen in de bijnierfunctie gaan in het begin meestal niet gepaard met
symptomen. De bijnierfunctie zal geregeld worden getest.

• Effecten op het maag-darmkanaal
Misselijkheid en overgeven komen vaak voor als gevolg van toediening van
AZD4573. Om misselijkheid en overgeven door toediening van AZD4573 te
voorkomen, krijgt de patiënt een middel van de onderzoekarts. Het is belangrijk
dat de patiënt veel drinkt. De patiënt kan last krijgen van ontstekingen in uw
darmen en mogelijk gewichtsverlies.

• Mogelijk effect op het hart
Eén patiënt die AZD4573 heeft gekregen heeft mogelijk een lichte hartaanval
gehad. Deze patiënt is volledig hersteld. Het is niet duidelijk of AZD4573 dit
veroorzaakt heeft. Er zijn geen andere patiënten die een hartaanval hebben
gekregen terwijl ze AZD4573 toegediend hebben gekregen. Bij sommige patiënten
is een stijging van hartslag waargenomen. Ook hiervan is het niet duidelijk of
AZD4573 de oorzaak is. Het hart wordt nauwgezet gemonitord tijdens de duur van
het onderzoek middels ECGs en bloedtesten. De patiënt moet de onderzoekarts
onmiddellijk op de hoogte stellen wanneer deze borstpijn of hartkloppingen
ervaart.

• Andere geneesmiddelen:
AZD4573 kan in het lichaam een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen
die de patient mogelijk gebruikt, daarom moeten deze worden vermeden (de
onderzoeksarts kan de patient hierover verder advies geven).

De arts zal de gezondheid van de patient van nabij volgen en de patient indien
mogelijk behandelen om de symptomen te minimaliseren. Zo nodig zal de dosis van
AZD4573 het onderzoeksgeneesmiddel worden aangepast.
Het gebruik van AZD4573dit onderzoeksgeneesmiddel kan risico*s met zich
meebrengen die nog niet ontdekt zijn. Er is altijd risico verbonden aan het
gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel. Breng de onderzoeksarts onmiddellijk op
de hoogte als de patient bijwerkingen ervaart, letsel oploopt of als de
symptomen toenemen, zodat de patient passende zorg kunt krijgen.

Bijkomende risico*s of ongemakken
Bloedafnames
Er bestaat een klein risico op bijwerkingen door het afnemen van bloed voor de
onderzoeken die gedurende de deelname worden gedaan. Het afnemen van bloed uit
een ader kan lokale pijn, blauwe plekken, flauwvallen en, in zeer zeldzame
gevallen, infectie op de plaats van de bloedafname veroorzaken.

Reactie op de injectieplaats
Er bestaat een klein risico op bijwerkingen door het rechtstreeks in de ader
inbrengen van het onderzoeksmiddel per infuus. Dit kan lokale pijn, blauwe
plekken, bloedstolsels of infectie op de plaats van de injectie veroorzaken.

Elektrocardiogram (ECG)
Na een ECG-onderzoek worden de 12 zelfklevende elektroden van de huid
verwijderd. De patient kan lichte irritatie, wat roodheid en jeuk ervaren op de
plaatsen op de huid waar de pads bevestigd waren. Het is ook mogelijk dat we de
borstkas zullen moeten scheren voor deze procedure.

Beenmergbiopsie en -aspiratie
De beenmergbiopsie en -aspiratie worden in het ziekenhuis verricht door een
hiertoe opgeleide arts. Mogelijk gebeurt dit onder plaatselijke verdoving,
omdat beenmergaspiratie een korte, maar scherpe pijn kan veroorzaken. Tijdens
de procedure is de patient klaarwakker, maar de plaats van aspiratie en biopsie
wordt ongevoelig gemaakt om de pijn tegen te gaan. Als de patient angstig is om
pijn te voelen, is het mogelijk dat de patient intraveneuze medicatie (een
kalmerend middel) krijgt, zodat de patient tijdens het beenmergonderzoek
helemaal of gedeeltelijk 'slaapt'.

Als de patient intraveneus een kalmerend middel toegediend hebt gekregen, heeft
de patient minimaal 2 tot 4 uur nodig om te herstellen. Regel in dat geval dat
iemand de patient naar huis rijdt.
Neem in de volgende gevallen contact op met de arts:

• de patient heeft een bloeding die door het verband heen lekt en niet kan
worden gestopt door directe druk uit te oefenen;
• aanhoudende koorts;
• verergering van pijn of ongemak;
• zwelling o