Een single-center, open-label, fase 1-studie met een vaste sequentie om het effect van meerdere
doses van pritelivir op de farmacokinetiek van substraten voor CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4
en OATP2B1 te evalureren

Pritelivir is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden voor de
behandeling van huidinfecties die veroorzaakt worden door virussen zoals het
herpes simplex virus (HSV). Infecties met HSV zijn levenslang, met regelmatige
en soms pijnlijke heroplevingen, en hebben risico op ernstige complicaties bij
patiënten met een zwak immuunsysteem. Pritelivir kan de vermenigvuldiging van
HSV remmen en kan niet-geïnfecteerde cellen beschermen. Het wordt ontwikkeld
voor de behandeling van patiënten met een zwak immuunsysteem waarbij andere
behandelingen voor HSV niet werken.

In dit onderzoek zal het effect van pritelivir op diverse bestaande medicijnen
(celiprolol, flurbiprofen, bupropion en midazolam) worden bekeken. Het zijn
stoffen waarop bepaalde leverenzymen en -transporters inwerken. Uit eerder
onderzoek is gebleken dat pritelivir de activiteit van deze enzymen en
transporters kan beïnvloeden en daardoor de aanwezigheid van deze medicijnen in
het lichaam kan beïnvloeden wanneer ze gelijktijdig worden gegeven.

Celiprolol is een bètablokker en wordt gebruikt om hoge bloeddruk te
behandelen. Flurbiprofen is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om pijn,
zwelling, en gewrichtsstijfheid bij artritis te verminderen. Bupropion is een
antidepressivum en wordt gebruikt voor de behandeling van depressieve
stoornissen en om mensen te helpen te stoppen met roken. Midazolam is een
kortwerkend kalmerend middel dat wordt gebruikt voorafgaand aan een medisch
onderzoek of procedure. De doseringen van flurbiprofen, bupropion, en midazolam
die in het huidige onderzoek worden gebruikt, liggen ver onder de doseringen
die op de markt zijn gebracht. De dosering van celiprolol dat in het huidige
onderzoek wordt gebruikt, is vergelijkbaar met de dosering die op de markt is
gebracht

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre het
onderzoeksgeneesmiddel pritelivir in het lichaam wordt opgenomen,
getransporteerd, en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Verder,
onderzoeken wij een mogelijke interactie tussen pritelivir en diverse bestaande
medicijnen. Dit doen we door het effect van pritelivir op de farmacokinetiek
van celiprolol, flurbiprofen, bupropion, en midazolam te onderzoeken. Al deze
middelen zullen in dit onderzoek worden toegediend

We onderzoeken ook hoe veilig pritelivir is en hoe goed het wordt verdragen als
gezonde deelnemers dit gebruiken.
Als laatste kijken wij of uw erfelijke eigenschappen effect hebben op hoe uw
lichaam reageert op pritelivir (dit wordt farmacogenetica genoemd)

Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 1 periode van 26 dagen (25
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Dag 1 is de dag waarop de
vrijwilliger één van de onderzoeksmiddelen (celiprolol) voor het eerst krijgt.
We verwachten de vrijwilliger op de dag voorafgaand aan de eerste toediening
van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum, dus op Dag -1. De
vrijwilliger moet zich dan om ongeveer 18:00 uur melden. De binnenkomsttijd kan
worden aangepast. Als dit gebeurt, dan zal de vrijwilliger hierover vooraf
worden geïnformeerd. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 25
van het onderzoek.

Hieronder staat een overzicht van de dagen waarop de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum verblijft of waarop de vrijwilliger een bezoek brengt aan het
onderzoekscentrum.
Keuring 1 kort bezoek tussen Dag -28 en Dag -2
Verblijfsperiode Dag -1 t/m Dag 25
Nakeuring 1 kort bezoek tussen Dag 28 en Dag 35

De vrijwilliger krijgt pritelivir en celiprolol als tabletten, flurbiprofen en
midazolam als een klein drankje, en bupropion als capsules via de mond
toegediend. De vrijwillger krijgt verder 240 milliliter (ml) water na iedere
toediening.
Na inname van het onderzoeksmiddel zal een van de onderzoekers de handen en
mond inspecteren. Dit is om te controleren of de vrijwilliger het
onderzoeksmiddel heeft ingenomen.

De vrijwilliger krijgt pritelivir en celiprolol als tabletten, flurbiprofen en midazolam als een klein drankje, en bupropion als capsules via de mond toegediend. De vrijwilliger krijgt verder 240 milliliter (ml) water na iedere toediening. Na inname van het onderzoeksmiddel zal een van de onderzoekers de handen en mond inspecteren. Dit is om te controleren of de vrijwilliger het onderzoeksmiddel hebt ingenomen. Dag Onderzoeksmiddel Hoeveel Hoe vaak 1 Celiprolol 200 mg Eénmalig 2 - - - 3 Flurbiprofen 10 mg Eénmalig Bupropion 20 mg Eénmalig Midazolam 1 mg Eénmalig 4 en 5 - - - 6 Pritelivir 400 mg Eénmalig 7 Pritelivir 100 mg Eénmalig 8 Celiprolol 200 mg Eénmalig Pritelivir 100 mg Eénmalig 9 t/m 18 Pritelivir 100 mg Eénmaal daags 19 Flurbiprofen 10 mg Eénmalig Bupropion 20 mg Eénmalig Midazolam 1 mg Eénmalig Pritelivir 100 mg Eénmalig 20 en 21 Pritelivir 100 mg Eenmaal daags 22 t/m 25 - - -

Pritelivir is onderzocht in onderzoeken met gezonde proefpersonen die enkele
doseringen tussen 5 mg en 600 mg kregen, en meervoudige doseringen tussen 5
mg/dag en 400 mg/dag gedurende 21 dagen. In totaal werden 202 proefpersonen met
HSV infecties met terugkerende genitale herpes behandeld met pritelivir tot 100
mg/dag of 400 mg/week gedurende maximaal 4 weken.

Het is mogelijk dat de vrijwilliger geen, sommige, of alle bijwerkingen ervaart
die hieronder worden beschreven en waarvan is gemeld dat ze mogelijk worden
veroorzaakt door pritelivir.

In Fase 1 onderzoeken met enkelvoudige doseringen meldden 110 gezonde
proefpersonen die pritelivir kregen 149 bijwerkingen die verband hielden met
toediening van pritelivir.

Gemelde bijwerkingen waarvan wordt gedacht dat ze vaak (>=1/100 en <1/10 [>=1% en
<10%]) verband houden met pritelivir na enkelvoudige doseringen waren:
• verhoogde leverfunctietesten bij 7 proefpersonen (6%), en
• hoofdpijn bij 4 proefpersonen (4%).

Er werden in Fase 1 onderzoeken in totaal 267 bijwerkingen gemeld in 68 gezonde
proefpersonen die meervoudige doseringen pritelivir kregen tussen 5 mg/dag en
400 mg/dag gedurende 21 dagen.
Gemelde bijwerkingen waarvan wordt gedacht dat ze zeer vaak (>=1/10 [>=10%])
verband houden met pritelivir waren:
• hoofdpijn (26%),
• jeuk (19%),
• rood worden van de huid (16%),
• uitslag (13%), en
• vermoeidheid (12%).
Gemelde bijwerkingen waarvan wordt gedacht dat ze vaak (>=1/100 en <1/10 [>=1% en
<10%]) gerelateerd zijn aan pritelivir waren:
• verhoogde leverfunctietesten (7%), en
• droge huid (4%).
Deze bijwerkingen werden vooral gemeld bij meervoudige dagelijkse doseringen
van 400 mg pritelivir en werden mogelijk gevonden als gevolg van een virale
infectie, maar een effect van behandeling met pritelivir kon niet worden
uitgesloten.

In twee Fase 2 onderzoeken werden in totaal 202 proefpersonen behandeld met
pritelivir.

In het eerste Fase 2 onderzoek (AIC316-01-II-01) meldden 103 proefpersonen van
de 125 die behandeld werden met pritelivir bijwerkingen die verband hielden met
toediening van pritelivir. Deze proefpersonen werden behandeld met 5 mg/dag, 25
mg/dag, 75 mg/dag, of 400 mg/week. De behandeling duurde 4 weken.

Zeer vaak gemelde bijwerkingen waren:
• hoofdpijn (18%), en
• misselijkheid (17%).
Vaak gemelde bijwerkingen waren:
• buikpijn en -ongemak (8%),
• duizeligheid (6%),
• vermoeidheid (5%), en
• uitslag (5%).

De incidentie (hoe vaak een bijwerking voorkomt) van de gemelde bijwerkingen in
dit onderzoek bleek vergelijkbaar te zijn tussen de behandelings (=dosis)
groepen.

In het tweede Fase 2 onderzoek (AIC316-01-II-02) melden 20 van de 77
proefpersonen die behandeld werden met 100 mg/dag pritelivir gedurende 28 dagen
bijwerkingen die verband hielden met toediening van pritelivir.
Een zeer vaak gemelde bijwerking was:
• hoofdpijn (10%)
Vaak gemelde bijwerkingen waren:
• diarree (4%),
• misselijkheid (4%),
• vermoeidheid (4%),
• duizeligheid (3%), en
• vaginale jeuk (3%).

De incidentie van de gemelde bijwerkingen was vergelijkbaar met valacyclovir,
een geneesmiddel dat is goedgekeurd voor de behandeling van deze aandoening.

Pritelivir remt een enzym dat koolzuuranhydrase wordt genoemd en dat kan leiden
tot een aantal bijwerkingen, waaronder maar niet beperkt tot urinaire urgentie
(plotselinge aandrang om te plassen), verslechtering van het prestatievermogen,
slechthorendheid, depressie, en lever insufficiëntie bij gebruik in
therapeutische hoeveelheden. In pritelivir Fase 1 onderzoeken werden verhoogde
leverfunctietesten (leverfunctiestoornis) en vermoeidheid (verslechtering van
het prestatievermogen) als bijwerkingen gevonden. Het is echter onduidelijk of
deze bijwerkingen werden veroorzaakt door een remming van het koolzuuranhydrase
enzym.

Er werden onderzoeksmiddel gerelateerde effecten op de mannelijke
vruchtbaarheid waargenomen bij ratten die enkele weken pritelivir kregen en met
een hogere dosis dan bij de mens wordt gebruikt. Deze effecten waren volledig
omkeerbaar na een periode van enkele weken zonder behandeling. Deze effecten
traden niet op bij chronisch gebruik van pritelivir bij apen in zeer hoge
doses. Daarom wordt het onwaarschijnlijk geacht dat deze bevindingen relevant
zijn voor mensen.

Zeer vaak voorkomende, vaak voorkomende, en soms voorkomende bijwerkingen van
celiprolol, flurbiprofen, bupropion, en midazolam worden hieronder vermeld.
Celiprolol
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor celiprolol.
Vaak
• (Ernstige) neerslachtigheid
• Beving, tinteling, hoofdpijn, krachteloosheid, slaperigheid, duizeligheid
• Opvliegers, bleekheid van vingers of tenen
• Braken, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, droge mond
• Overmatig zweten, roodheid van de huid, uitslag, jeuk
• Impotentie
Soms
• Slapeloosheid
• Droge ogen, gezichtsstoornissen
• Hartkloppingen
• Te lage bloeddruk, koude blauwe ledematen
• Kortademigheid
• Spierkramp

Flurbiprofen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor flurbiprofen.
Vaak
• Duizeligheid, hoofdpijn
• Irritatie van de keel
• Mondzweren, pijn of verdoofd gevoel in de mond
• Keelpijn
• Ongemak (warm of brandend gevoel of tintelingen) in de mond
• Misselijkheid, diarree
• Prikkelen en jeukend gevoel van de huid
Soms
• Slaperigheid
• Blaarvorming in de mond of keel, verdoofd gevoel in de keel
• Opzwelling van de maag, buikpijn, winderigheid, verstopping, indigestie,
overgeven
• Droge mond
• Branderig gevoel in de mond, veranderde smaakzin
• Slaperigheid of moeite met in slaap vallen
• Verergering van astma, fluitende ademhaling, kortademigheid
• Minder gevoel in de keel

Bupropion
De volgende bijwerkingen zijn gemeld voor bupropion.
Zeer vaak
• Slaapproblemen
• Hoofdpijn
• Droge mond
• Misselijkheid, braken
Vaak
• Koorts, duizeligheid, jeuk, zweten en huiduitslag
• Beven, trillen, zwakte, vermoeidheid, pijn op de borst
• Zich angstig of onrustig voelen
• Buikpijn of andere problemen (verstopping), veranderingen in de smaak van
voedsel, verlies van eetlust (anorexia)
• Verhoogde bloeddruk (soms ernstig), plotselinge roodheid van het gezicht en
hals
• Oorsuizen, stoornissen in het zien
Soms
• Zich depressief voelen
• Zich verward voelen
• Concentratieproblemen
• Hogere hartslag
• Gewichtsverlies

Midazolam
Voor de bijwerkingen van midazolam is het, met de gegevens die bekend zijn,
niet mogelijk om de frequentie van voorkomen vast te stellen. De volgende
bijwerkingen zijn gemeld voor midazolam.

Immuunsysteemaandoeningen:
• Algemene allergische reacties (huidreacties, reacties van het hart- en
bloedsysteem, piepende ademhaling)
Psychische stoornissen:
• Verwardheid
• Euforie (overdreven gevoel van welbehagen of opgewondenheid)
• Hallucinaties (het zien en mogelijk horen van dingen die er niet zijn)
• Opwinding (onrust)
• Rusteloosheid
• Vijandigheid, woede of agressie
• Opgewondenheid (blijdschap)
Zenuwstelselaandoeningen:
• Slaperigheid en langdurige sedatie
• Verminderde alertheid
• Hoofdpijn
• Duizeligheid
• Moeite met spiercoördinatie
• Tijdelijk geheugenverlies
Hartaandoeningen en bloedvataandoeningen:
• Lage bloeddruk
• Langzame hartslag
• Roodheid in het gezicht en de hals (blozen), flauwvallen of hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
• Misselijkheid
• Braken
• Verstopping
• Droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen:
• Uitslag
• Galbulten (uitslag met bulten)
• Jeuk
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
• Spierspasmen en trillingen (beven van uw spieren zonder dat u er iets aan
kunt doen)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
• Vermoeidheid
• Roodheid
• Zwelling van de huid
Letsels, vergiftiging en verrichtingscomplicaties:
• Bij patiënten die geneesmiddelen van het type benzodiazepinen gebruiken, is
er een risico dat ze kunnen vallen en botten kunnen breken. Dit risico is hoger
bij ouderen en mensen die ook andere verdovingsmiddelen gebruiken (waaronder
alcohol).

Bloedafnames
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting (blauwe plek) geven. Op
Dag 1, 3, 8, 17, en 19 zal zeer regelmatig bloed worden afgenomen door middel
van een verblijfscanule (een slangetje in een ader in de arm) om het verloop
van de concentratie van de onderzoeksmiddelen in het bloed over de tijd te
bepalen. Het gebruik van een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking,
zwelling, verharding van de ader, bloedstolling, en/of een bloeduitstorting
rondom de prikplaats. Bij sommige personen kan een bloedafname soms bleekheid,
misselijkheid, zweten, lage hartslag, en/of een bloeddrukdaling met
duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op de armen, borst, en benen geplaatst. Langdurige toepassing van
deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Vasten
Als de vrijwilliger langdurig moet vasten tijdens het onderzoek, kan dit leiden
tot klachten zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten, of flauwvallen.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.