De primaire doelstelling van dit wetenschappelijk onderzoek is het bevestigen dat levosimendan de ademhalingsfunctie kan verbeteren bij patiënten met amyotrofe laterale sclerose (ALS) in vergelijking met behandeling met placebo. De…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Doeltreffendheid:
* De primaire variabele doeltreffendheid is de verandering ten opzichte van de
baseline op 12 weken in SVC gemeten in rugligging, SVC (rugligging). Alle
metingen van SVC voorafgaand aan de 12 weken worden in het statistische model
opgenomen. SVC is het maximale volume lucht dat langzaam kan worden uitgeademd
na een langzame maximale inhalatie.
* De ALSFRS-R wordt beoordeeld. De afgeleide variabelen zijn de scores van de
12 afzonderlijke items, de totale scores van elk onderdeel en de totale score
van ALSFRS-R.
* Het samengestelde eindpunt 'Tijd tot respiratoir voorval' wordt gebruikt om
de veranderingen in de SVC (rugligging) te valideren.
Deze variabele bestaat uit de volgende voorvallen:
* Minstens 1 punt afname in ademhalings functiescore 10, 11 of 12 van de
ALSFRS-R
* Voldoen aan de 'geprotocoliseerde' criteria voor NIV: SVC (rugligging) * 50%
voorspeld
* Starten van NIV (werkelijke start of poging tot starten van NIV)
* Invasieve mechanische beademing door intubatie of tracheostomie of overlijden
Tijd tot respiratoir voorval wordt bereikt wanneer er aan een van de 4
bovenstaande criteria voor het eerst wordt voldaan.
* CGI wordt gebruikt voor het beoordelen van de ernst van de klinische toestand
van proefpersonen. De klinische toestand wordt beoordeeld door de proefpersonen
zelf aan de hand van een visuele analoge schaal (VAS).
*De perceptie van de intensiteit van dyspneu wordt beoordeeld aan de hand van
de Borg CR10-schaal in rugligging en zithouding.
* De somnolentie overdag wordt beoordeeld aan de hand van ESS.
* De slaapkwaliteit en slaapverstoringen worden beoordeeld aan de hand van de
PSQI.
* Het gebruik van middelen uit de gezondheidszorg en thuiszorg worden
beoordeeld voor mogelijk later gebruik in farmaco-economische analyse.
* Andere beoordelingen: De status van de proefpersoon voor NIV-ondersteuning,
invasieve mechanische beademing via intubatie of tracheostomie en de overleving
worden bij alle bezoeken geregistreerd.
Secundaire uitkomstmaten
Farmacokinetiek (PK): Er worden bloedstalen afgenomen voor het bepalen van de
concentraties levosimendan, diens metabolieten OR-1855 en OR-1896 en riluzol in
plasma.
Biomarkers: Er worden bloedstalen afgenomen voor verkennende biomarkeranalyses
die mogelijk ondersteunende gegevens kunnen opleveren over de ziektestatus van
de proefpersonen.
Farmacogenomica (PG): Alle proefpersonen staan een bloedstaal af voor het
bepalen van hun acetylatiestatus (NAT-polymorfismen). Het DNA van proefpersonen
die een afzonderlijke PG IC kregen, wordt bewaard om verkennend PG-onderzoek
mogelijk te maken om te beoordelen of genetische polymorfismen verband houden
met de absorptie, de distributie, het metabolisme, de excretie, de
farmacodynamiek of de veiligheid van levosimendan.
Veiligheid: De veiligheid wordt beoordeeld aan de hand van bijwerkingen (AE's),
vitale functies, 12-afleidingen-elektrocardiogrammen (ECG's), lichamelijke
onderzoeken, metingen van het gewicht, laboratoriumtests en door een
beoordeling van de suïcidaliteit.
Achtergrond van het onderzoek
zie sectie 1.1 "background in the protocol"
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit wetenschappelijk onderzoek is het bevestigen
dat levosimendan de ademhalingsfunctie kan verbeteren bij patiënten met
amyotrofe laterale sclerose (ALS) in vergelijking met behandeling met placebo.
De ademhalingsfunctie wordt gemeten aan de hand van de langzame vitale
capaciteit (SVC) in rugligging. De werking van het medicijn zal vergeleken
worden met een placebo. Een placebo is een middel zonder werkzame stof, een
*nepmiddel*.
De secundaire doelstelling is het bevestigen dat levosimendan het functioneren
van proefpersonen verbetert, gemeten aan de hand van de Revised ALS Functional
Rating Scale (ALSFRS-R), de Clinical Global Impression (CGI), de Borg Category
ratio 10 (CR10) schaal voor dyspneu, de Epworth Sleepiness scale (ESS) en de
Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). De laatste twee beoordelingsschalen zijn
slaapbeoordelingsschalen waarin respectievelijk de somnolentie overdag en de
slaapkwaliteit worden beoordeeld. Daarnaast worden de verdraagbaarheid en
veiligheid van levosimendan bij ALS-patiënten op lange termijn beoordeeld: de
beoordeling gebeurt over een periode van 48 weken blootstelling.
Andere doelstellingen: Voor het doel van mogelijke latere farmaco-economische
analyse wordt het gebruik van specifieke thuiszorgmiddelen en ondersteunende
hulpmiddelen gekwantificeerd. Deze omvatten zowel intramurale als poliklinische
zorg evenals formele en informele thuiszorgbezoeken.
Verkennende doelstellingen: De plasmaconcentraties van levosimendan en de
metabolieten OR-1855 en OR-1896 worden bepaald. Daarnaast wordt een
farmacokinetisch/farmacodynamisch (PK/PD) model voor de populatie onderzocht
tussen blootstelling aan OR-1855 en OR-1896 en de doeltreffendheidsgerelateerde
eindpunten en hartfrequentie (HR). De plasmaconcentraties van riluzol worden
ook bepaald. De effecten van levosimendan, OR-1855 en OR-1896 op
dalconcentraties in plasma van riluzol worden geëvalueerd. De acetylatiestatus
wordt bepaald voor alle proefpersonen om te beoordelen of dit de PD-respons van
levosimendan beïnvloedt bij patiënten met ALS.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multinationaal
multicenteronderzoek met parallelle groepen. De proefpersonen worden toegewezen
aan 2 parallelle groepen om levosimendan 1-2 mg dagelijks of placebo te
ontvangen in een verhouding van 2:1. Er is een screeningbezoek, een
baselinebezoek gevolgd door bezoeken in week 2, 4, 8, 12, 24, 36 en 48 en
telefonische contacten tijdens week 18, 30 en 42. Er vindt een bezoek einde
onderzoek plaats 14-25 dagen na de toediening van de laatste
onderzoeksbehandeling bij elke patiënt. De totale duur van het onderzoek voor
elke proefpersoon bedraagt ongeveer 51-52 weken, inclusief het bezoek einde
onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Levosimendan 1 mg - capsule/Placebo Levosimendan - capsule De dagelijkse doses orale levosimendan bedragen 1-2 mg afhankelijk van de verdraagbaarheid (voornamelijk beoordeeld aan de hand van de hartfrequentie). Proefpersonen starten met een dosis van 1 mg ('s ochtends) gedurende 2 weken. De toediening van placebo (1 of 2 capsules per dag) is gebaseerd op dezelfde criteria als voor levosimendan.
Inschatting van belasting en risico
A: Interactie met andere geneesmiddelen of andere interacties
De patient moet het onderzoeksgeneesmiddel altijd ongeveer 1 uur voor het eten
innemen, omdat voedsel invloed kan hebben op hoe het geneesmiddel door het
lichaam wordt opgenomen. Andere geneesmiddelen die samen met levosimendan
(ODM-109) worden ingenomen, kunnen de kans op ongewenste effecten verhogen. Het
risico is afhankelijk van de hoeveelheid medicijnen die de patient elke dag
inneemt, en hoelang de patient de medicijnen samen inneemt. Als de
onderzoeksarts de patient voorschrijft om deze geneesmiddelen op gezette tijden
samen in te nemen, moet de patient zich nauwgezet aan dat voorschrift houden.
De patient moet rapporteren of hij/zij tijdens het onderzoek andere
geneesmiddelen heeft ingenomen.
De mogelijke ongemakken, bijwerkingen en risico's van behandeling met
levosimendan (ODM-109) zijn niet allemaal bekend, hoewel sommige ernstig kunnen
zijn en soms moeten worden behandeld of extra worden onderzocht. In deze
rubriek wordt beschreven hoe vaak bijwerkingen bij proefpersonen die werden
behandeld met levosimendan (ODM-109) zijn opgetreden.
Zeer vaak: treft meer dan 1 op de 10 gebruikers:
* Lichte tot matige hoofdpijn die ongeveer 2-3 dagen aanhoudt.
* Versnelde hartslag.
Vaak: treft 1 tot 10 gebruikers op 100
* Snel of onregelmatig kloppen van het hart.
* Lichte daling in het aantal rode bloedcellen die kan leiden tot bloedarmoede,
een aandoening waardoor u niet genoeg gezonde rode bloedcellen hebt om
voldoende zuurstof naar de lichaamsweefsels te brengen. Als u bloedarmoede
hebt, kunt u zich moe en zwak voelen.
* Verminderde waarde voor kalium in het bloed. Kalium helpt om de elektrische
prikkels naar de cellen in uw lichaam te brengen. Het is van cruciaal belang
voor een goede werking van de cellen in de zenuwen en spieren, vooral de cellen
van de hartspier.
Uit eerdere onderzoeken naar orale levosimendan (ODM-109) zijn geen
verschijnselen van ernstigere onregelmatige hartslagen gebleken vergeleken met
de placebobehandeling. De patient zal altijd nauwgezet worden gevolgd in het
geval dat de patient een snel of onregelmatig kloppen van het hart ervaart,
duizeligheid of bewustzijnsverlies.
Vanwege mogelijke geneesmiddelreacties kan de niet deelnemen aan dit onderzoek
als de patient allergisch is aan of gevoelig voor levosimendan (ODM 109).
Ernstige allergische reacties die levensbedreigend kunnen zijn, zijn zeldzaam.
Die kunnen bestaan uit een gezwollen gezicht, lippen, mond en/of keel.
Er kunnen andere risico's en ongemakken optreden die de patient nog niet bekend
zijn. Het is daarom van groot belang om elke nieuwe gezondheidsklacht zo snel
mogelijk aan de onderzoeksarts te melden, ongeacht of de klacht volgens de
patient te maken heeft met het onderzoek of niet.
In bijlage E van het ICF vind u de overage risico's en ongemakken
Publiek
Orionintie 1A
Espoo FI-02200
FI
Wetenschappelijk
Orionintie 1A
Espoo FI-02200
FI
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen met een diagnose van ALS, ziekteduur
vanaf aanvang van de symptomen van 12-48 maanden, schriftelijke of mondelinge
geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon. Leeftijd van minstens
18 jaar. In staat zijn om capsules van de onderzoeksbehandeling in te slikken
en om, volgens het oordeel van de onderzoeker, naar verwachting dit te blijven
kunnen tijdens het verloop van het onderzoek. SVC bij zitten tussen 60-90% van
de voorspelde waarde voor de leeftijd, lengte en het geslacht bij het
screeningbezoek. In staat om SVC in rugligging uit te voeren bij de screening
en de baselinebezoeken.
Proefpersonen met of zonder riluzol. Bij gebruik van riluzol (elke dagelijkse
dosis tot 100mg) moet de dosis minstens 4 weken voor het screeningbezoek
stabiel zijn. De dosis mag niet worden gewijzigd tijdens het onderzoek. Dit
mag niet worden gewijzigd tijdens het onderzoek. Als geen riluzol wordt
gebruikt, Mogen de betreffende behandelingen niet worden gestart tijdens het
onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersoon bij wie andere oorzaken van neuromusculaire zwakte niet zijn
uitgesloten.
Proefpersoon met een diagnose van een andere neurodegeneratieve ziekte (bv. de
ziekte van Parkinson of de ziekte van Alzheimer).
Ondersteunde ademhaling van eender welk type binnen 3 maanden voorafgaand aan
het screeningbezoek of bij de screening.
Elk gebruik van een DPS-systeem (Diaphragm Pacing System) binnen 3 maanden
voorafgaand aan het screeningbezoek.
Elke vorm van stamcel- of gentherapie voor de behandeling van ALS.
Bekende overgevoeligheid voor levosimendan.
De toediening van levosimendan binnen 3 maanden voorafgaand aan het
screeningbezoek of vorige deelname in het actuele fase 3-onderzoek of een
eerder onderzoek met orale levosimendan bij ALS-patiënten (LEVALS).
Elk gebruik van tirasemtiv of reldesemtiv binnen 1 maand voorafgaand aan het
screeningbezoek.
Deelname aan een klinisch onderzoek met eender welke experimentele behandeling
binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van die behandeling (afhankelijk
van wat het langst is) vóór het screeningbezoek.
Elk gebruik van botulinumtoxine binnen 3 maanden voorafgaand aan het
screeningbezoek.
Een geregistreerde diagnose of bewijs van een ernstige psychiatrische stoornis,
significant afgenomen cognitie of klinisch aantoonbare dementie die kunnen
interfereren met het vermogen van de patiënt om te voldoen aan de
onderzoeksprocedures.
Longziekte (bv. astma of COPD) waarvoor regelmatige behandeling is vereist.
Hemodynamisch significante niet-gecorrigeerde hartklepaandoening of hypertrofe
cardiomyopathie of restrictieve cardiomyopathie.
Elk cardiovasculair voorval (bv. myocardinfarct, hartfrequentie, aritmie of
beroerte) waarvoor ziekenhuisopname is vereist binnen 3 maanden voorafgaand aan
het screeningbezoek.
Voorgeschiedenis van torsade de pointes (TdP) of gediagnosticeerd met lang
QT-syndroom.
Voorgeschiedenis van levensbedreigende ventriculaire aritmie, tenzij behandeld
met betrouwbare methoden om recidief te voorkomen (bv. het plaatsen van een
implanteerbare cardioverter-defibrillator [ICD] of katheterablatie).
Voorgeschiedenis van tweedegraads of derdegraads atrioventriculair (AV) blok of
sinusknoopziekte indien niet behandeld met een pacemaker.
Hartfrequentie herhaaldelijk > 100 spm in het 12-afleidingen-ecg na 5 minuten
rust tijdens de screening. Als de hartfrequentie > 100 spm is tijdens de eerste
registratie, dient de tweede registratie te worden uitgevoerd na nogmaals 5
minuten rust om de hartfrequentie > 100 spm te bevestigen.
Systolische bloeddruk (SBD) < 90 mmHg tijdens de screening.
Kalium < 3,7 mmol/l of > 5,5 mmol/l bij de screening.
Ernstige nierfunctiestoornis (Creatinine klaring < 30 ml/min bij screening),
creatinine > 170 *mol/l bij de screening of bij dialyse.
Bloedhemoglobine < 10 g/dl bij de screening of bloeddonatie of verlies van
significante hoeveelheid bloed binnen 60 dagen vóór het screeningbezoek.
Klinische significante afgenomen leverfunctie, volgens het oordeel van de
onderzoeker.
Body Mass Index (BMI) * 18,5 kg/m2 (BMI = gewicht/lengte2).
Vrouwen die borstvoeding geven of in de vruchtbare leeftijd zonder een
negatieve zwangerschapstest en zonder een akkoord een zeer effectief methode
van anticonceptie te gebruiken (bv. orale hormonale anticonceptiemiddelen
geassocieerd met remming van ovulatie, intra-uteriene apparaten en
langwerkende progestinemiddelen), indien seksueel actief tijdens het onderzoek
en tot 1 maand na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vrouwen die
postmenopauzaal zijn (1 jaar sinds de laatste menstruatiecyclus), chirurgisch
gesteriliseerd zijn of die een hysterectomie hebben ondergaan, worden beschouwd
als onvruchtbaar en kunnen worden ingeschreven.
Een patiënt die door de onderzoeker als actief suïcidaal wordt beschreven
tijdens 3 maanden voorafgaand aan het screeningbezoek.
Patiënten met bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
Elke andere klinisch significante cardiovasculaire, gastro-intestinale, lever-,
nier-, neurologische of psychiatrische aandoening of elke andere ernstige
gelijktijdige ziekte die, volgens het oordeel van de onderzoeker, de
interpretatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden of een
gezondheidsrisico betekenen voor de proefpersoon als hij/zij deelneemt aan het
onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002754-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03505021 |
| CCMO | NL64706.041.18 |