EEN OPEN-LABEL, NOG NIET EERDER BIJ EEN MENSELIJKE POPULATIE UITGEVOERD ONDERZOEK MET EEN VASTE VOLGORDE MET DOSISVERHOGING VOOR HET BEOORDELEN VAN DE VEILIGHEID, VERDRAAGBAARHEID, FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK EN WERKZAAMHEID VAN VIA INTRAVENEUZE INFUSIE TOEGEDIEND ATB200 IN COMBINATIE MET ORAAL TOEGEDIENDE AT2221 BIJ VOLWASSEN DEELNEMERS MET DE ZIEKTE VAN POMPE

Het beheer van de ziekte van Pompe bevat enzym vervangende therapie (ERT) met
recombinant humaan *-glucosidase (rhGAA), hart- en gastro-intestinale
ondersteuning, spier- en functionele revalidatie, en dieettherapie.
Alglucosidase alfa is de enige goedgekeurde ERT
voor de behandeling van de ziekte van Pompe. Bij personen met IOPD
(infantiel-verworven ziekte van Pompe), heeft de behandeling met alglucosidase
alfa aangetoond dat er een aanzienlijke verbetering van de overleving is in
vergelijking met historische controles (Myozyme bijsluiter 2010). In LOPD
(late-onset ziekte van Pompe) is aangetoond dat alglucosidase alfa een
statistisch significante, zij het bescheiden effect heeft op de 6-minuten
wandeltest (6MWT) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC) in vergelijking met
placebo (Myozyme bijsluiter 2010 ). Echter, de meerderheid van de proefpersonen
blijft ofwel stabiel of verslechtert verder terwijl op alglucosidase alfa. De
reden voor het schijnbare suboptimale effect van ERT is onduidelijk, maar kan
gedeeltelijk te wijten zijn aan de slechte weefseltargeting van de huidige ERT
ontwikkeling van anti-rhGAA neutraliserende antilichamen of de progressiviteit
van de onderliggende spier pathologie. Het effect van alglucosidase alfa is
minder duidelijk voor personen die niet-ambulante zijn of beademing ontvangen.
Het Amerikaanse label is voorzien van een waarschuwing met informatie over het
potentiële risico van overgevoeligheidsreactie. Levensbedreigende
anafylactische reacties, waaronder anafylactische shock, zijn waargenomen bij
patiënten die werden behandeld met alglucosidase alfa.

Dit onderzoek heeft als doel om het effect van een meer gerichte rhGAA (ATB200)
te evalueren (ATB200) toegediend met een chaperone (AT2221) dat aangetoond
heeft de stabiliteit van de ERT te verhogen resulterend in de levering van meer
actief enzym naar de doelweefsels. Daarnaast heeft de studie als doel om de
veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamische (PD) en immunogeniciteit van
ATB200 te evalueren toegediend met AT2221 in niet-ambulante volwassen patiënten
met de ziekte van Pompe, een aanzienlijke populatie die nog moet worden
onderzocht.

Het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, FK, FD en werkzaamheid van
intraveneus toegediende ATB200 als monotherapie en ATB200 in combinatie met
oraal toegediende AT2221.

Dit is een open-label, nog niet eerder bij een menselijke populatie uitgevoerd
(FIH, first-in-human) onderzoek met een vaste volgorde en oplopende
enkelvoudige en meervoudige doses om de veiligheid, verdraagbaarheid, FK, FD en
werkzaamheid te beoordelen van intraveneus toegediende ATB200 als monotherapie
en ATB200 in combinatie met oraal toegediende AT2221. Het onderzoek wordt
uitgevoerd in vier fasen.

Ongeveer tien tot 12 met EVT bekende (alglucosidase-alfa) ambulante deelnemers
(cohort 1) zullen worden ingeschreven in fasen 1 en 2. In fase 1 worden de
veiligheid, verdraagbaarheid en FK van 5 mg/kg, 10 mg/kg en 20 mg/kg van
IV-toegediende oplopende enkelvoudige doses ATB200 beoordeeld, toegediend met
twee weken tussenpauze. In fase 2 worden de veiligheid, verdraagbaarheid en FK
van oplopende enkelvoudige en meervoudige dosiscombinaties beoordeeld: 20 mg/kg
van IV-toegediende ATB200 gelijktijdig toegediend met 130 mg van AT2221 oraal
toegediend om de 14 dagen (±3 dagen) gedurende 3 doses, gevolgd door 20 mg/kg
van IV-toegediende ATB200 gelijktijdig toegediend met 260 mg van AT2221 oraal
toegediend gedurende 3 doses (Tabel 1). Met EVT bekende ambulante deelnemers,
die fasen 1 en 2 volledig doorlopen, zullen deelnemen aan een langlopend
uitbreidingsonderzoek van de studie, hierna fase 3 genoemd, waarin de
beoordeling wordt voortgezet van de veiligheid, verdraagbaarheid en
werkzaamheid van een verlengde behandeling met 20 mg/kg van IV-toegediende
ATB200 gelijktijdig toegediend met 260 mg van oraal toegediende AT2221.
Daarnaast worden ook regelmatig (om de 6 maanden) functionele beoordelingen
uitgevoerd die relevant zijn voor de ziekte.

In fase 3 zullen ongeveer 12 tot 18 extra deelnemers worden ingeschreven,
waarvan ongeveer 4 tot 6 met EVT bekende niet-ambulante deelnemers zullen zijn
(cohort 2), 5 EVT-naïeve ambulante deelnemers zullen zijn (cohort 3) en
ongeveer 6 tot 8 met EVT bekende ambulante deelnemers zullen zijn die ten
minste 7 jaar EVT hebben voltooid (cohort 4). Deze deelnemers zullen worden
behandeld met 20 mg/kg van IV-toegediende ATB200 gelijktijdig toegediend met
260 mg van AT2221, oraal toegediend om de 2 weken en beoordeeld op veiligheid,
verdraagbaarheid, FD en werkzaamheid. Fase 3 duurt 2 jaar.

De behandelingsperiode van fase 4 start aan het eind van fase 3 en gaat verder
als een open-label uitbreiding tot terugtrekking van de deelnemer,
reglementaire goedkeuring of vergunning voor het in de handel brengen en/of
commercialisatie in het land van de deelnemer, of beëindiging van het onderzoek
door de sponsor, Amicus Therapeutics, Inc. (Amicus).

Van EVT-naïeve deelnemers zullen ook bloedmonsters worden verzameld om de
enkelvoudige en meervoudige doses te beoordelen volgens dezelfde manier zoals
vastgelegd in fase 2, periode 5 voor met EVT bekende ambulante deelnemers. Op
basis van eerdere blootstelling aan EVT wordt verwacht dat de beoordelingen van
de FK vergelijkbaar zullen zijn bij met EVT bekende niet-ambulante deelnemers
en met EVT bekende ambulante deelnemers. Daarnaast mag worden aangenomen dat de
uitgebreide bemonstering in dit onderzoek een grote last betekent voor
niet-ambulante deelnemers. Omwille van deze redenen zullen er geen
FK-beoordelingen worden uitgevoerd bij met EVT bekende niet-ambulante
deelnemers.

Tot met EVT bekende ambulante deelnemers worden volwassenen met de diagnose van
Pompe gerekend die gedurende 2 tot 6 jaar voorafgaand aan de inschrijving
(cohort 1) of * 7 jaar (cohort 4) EVT hebben gekregen en die ten minste 200
meter kunnen lopen tijdens de looptest van zes minuten (6MWT).

Tot met EVT bekende niet-ambulante deelnemers (cohort 2), worden volwassenen
met de diagnose van Pompe gerekend die gedurende *2 jaar voorafgaand aan de
inschrijving EVT hebben gekregen, afhankelijk zijn van een rolstoel en niet in
staat zijn om zelfstandig te lopen.

Tot EVT-naïeve ambulante deelnemers (cohort 3), worden volwassenen met de
diagnose van Pompe gerekend die nooit eerder werden behandeld met EVT en die
ten minste 200 meter kunnen lopen tijdens de 6MWT.

Zie Onderzoeksopzet

Het is mogelijk dat de behandeling of procedure in kwestie risico's voor de
patiënt meebrengt. De risico's en ongemakken van ATB200 staan opgelijst in
sectie 6 van het patiënteninformatie- en toestemmingsformulier.

De andere risico's, zoals van onderzoekprocedures en zwangerschap zijn:
Bloedmonsterafname: u staat bloedmonsters af als onderdeel van de
onderzoeksprocedures. Wanneer bloedmonsters worden afgenomen, gebeurt dat via
een naald in een ader in uw arm. De afgenomen hoeveelheid bloed is nooit meer
dan wat veilig is en aanbevolen wordt voor iemand van uw lengte.
Risico's die gepaard gaan met bloedafname kunnen zijn:
* Roodheid, zwelling, pijn of ongemak op de plaats waar u met de naald bent
geprikt
* Blauwe plek op de plaats waar u met de naald bent geprikt
* Sommige mensen hebben last van een licht gevoel in het hoofd, duizeligheid
en/of flauwvallen
* Hoewel het zeldzaam is, kan een infectie optreden

Genetisch onderzoek (genmutaties): in dit onderzoek wordt genetisch onderzoek
gedaan om erachter te komen welke mutatie of mutaties u hebt die bij u de
ziekte van Pompe veroorzaakt/veroorzaken, als die informatie nog niet bekend
is. Genetisch onderzoek kan informatie opleveren over hoe gezondheid of ziekte
op u is overgebracht via uw ouders of via u op uw kinderen. Deze kennis kan van
invloed zijn op uw emotionele welzijn. U gaat misschien anders over uzelf en uw
leven denken als u weet dat u en uw kinderen een verhoogd risico liepen op een
ziekte, vooral als daarvoor geen behandeling voor zou zijn.

Vanwege het emotionele risico willen sommige mensen die deelnemen aan klinisch
onderzoek, de resultaten van genetisch onderzoek niet weten. In principe maken
wij resultaten van genetisch onderzoek niet openbaar, tenzij die directe
medische of reproductieve gevolgen heeft voor u of uw familie. U kunt ervoor
kiezen uw gegevens te ontvangen, of juist niet. De beslissing is aan u. Of u er
nu wel of niet voor kiest om de informatie te ontvangen, door in te stemmen met
deelname aan dit onderzoek, doet u geen afstand van uw rechten die u zou hebben
ten aanzien van toegang tot en openbaarmaking van uw medisch dossier. Voor meer
informatie over die rechten kunt u contact opnemen met de onderzoeksarts.


Risico's van zwangerschap en de noodzaak van anticonceptie:
De risico's voor een baby die door u of uw partner wordt verwerkt terwijl u dit
geneesmiddel gebruikt, zijn onbekend. Resultaten van een onderzoek bij zwangere
konijnen dat keek naar hun nakomelingen na doses die hoger waren dan 10 keer de
dosis bij mensen toonde ontwikkelingseffecten op het hart van de nakomelingen.
Daarom moeten vrouwen in het onderzoek die zwanger kunnen raken (dus ovuleren,
premenopauzaal zijn, niet steriel door operatie) en alle mannen in het
onderzoek zich verplichten tot seksuele onthouding of het gebruik van een zeer
effectieve (dubbele barrière) anticonceptiemethode gedurende het gehele
onderzoek en tot 90 dagen na de laatste doses onderzoeksgeneesmiddelen, zoals
hieronder is aangegeven.

Aanvaardbare methodes voor mannelijke deelnemers bij de 1e dosis ATB200 en
AT2221, tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel op grond van
het protocol, zijn:
* condooms met zaaddodend middel
* condooms in combinatie met gebruik van een pessarium door de partner, of
orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden
* operatieve sterilisatie van de patiënt minstens 26 weken voorafgaand aan het
screeningsbezoek (vasectomie)

Aanvaardbare methodes voor vrouwelijke deelnemers bij de 1e dosis ATB200 en
AT2221, tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel op grond van
het protocol, zijn:
* Totale onthouding: als dit overeenstemt met de gebruikelijke levensstijl van
de proefpersoon of met de levensstijl waaraan zij de voorkeur geeft. Periodieke
onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, thermometrische of
post-ovulatiemethoden) en coïtus interruptus, of terugtrekking, zijn geen
aanvaardbare anticonceptiemethoden
* operatieve sterilisatie van de patiënt minstens 26 weken voorafgaand aan het
screeningsbezoek (zoals verwijdering van de baarmoeder of afbinding van de
eileiders, verwijdering van eierstokken of verwijdering van eileiders)
* sterilisatie van de mannelijke partner(s)
* Gebruik van een combinatie van twee
a) Plaatsing van een niet-hormonaal intra-uterien hulpmiddel of niet-hormonaal
intra-uterien systeem gedurende minstens 12 weken voorafgaand aan het
screeningsbezoek
b) Barrièremethode van anticonceptie: condoom of pessarium (cervixkapje) met
zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil (niet van toepassing in
Australië)
c) Hormonale anticonceptie (pil, injectie of implantaat)

Als u of uw partner tijdens dit onderzoek zwanger raakt, informeer de
onderzoeksarts dan onmiddellijk.

Voor een overzicht van de studieprocedures, gelieve te refereren naar bijlage 1
in het ICF.
De intensieve PK bemonstering in deze studie is waarschijnlijk een te grote
last voor de niet ambulante patiënten, daraom worden er geen PK evaluaties
uitgevoerd in de ERT ervaren niet ambulante patiënten.