Mesenchymale stromale celtherapie voor regeneratie van het neonatale brein: de PASSIoN trial
(Perinatale Arteriële Stroke behandeld met Stromale cellen IntraNasaal)

Spastische parese (Cerebral Palsy) of CP is een heterogene aandoening met een
prevalentie van 1.0 tot 2.4 per 1000 levend geboren pasgeborenen. Perinatale
arteriele ischemische stroke (PAIS) is een van de belangrijkste oorzaken van
CP, met een prevalentie van 1 per 2300 levend geboren kinderen. (late)
Complicaties zijn buiten een beeld van unilaterale spastische cerebrale parese
(USCP, incidentie 60%), epilepsie, cognitieve problemen, spraak en
gedragsproblemen, die een grote en langdurige last zijn voor in de eerste
plaats de patient en zijn directe familie zelf maar ook voor de maatschappij.
Er is tot nu toe geen adequate therapie beschikbaar en een (causale) therapie
is dringend gewenst om de gevolgen van deze invaliderende aandoening te
verminderen. In experimentele studies in een pasgeboren proefdier model (de
muis) met een eenzijdig ischemisch infarct is aangetoond dat intracerebrale
behandeling met muriene allogene volwassen mesenchymale stromale/stamcellen
(MSCs) afkomstig uit het beenmerg de ontwikkeling van deze muizen met een
herseninfarct substantieel verbeterd: Behandeling met MSCs reduceerde het
infarctvolume tot meer dan 45% en stimuleerde de formatie van nieuwe
oligodendrocyten en neuronen. Bovendien bleek dat MSCs succesvol kunnen worden
toegediend via een non-invasieve weg, zijnde via de neus met een neusspray. Via
deze weg gaan de MSCs regelrecht naar het infarctgebied en verminderen het
infarctvolume eveneens met meer dan 45%. Ook in pasgeboren primaten bleken
intranasaal toegediende MSCs te migreren naar de beschadigde hersengebieden.
Het eerste deel van deze ZonMw subsidie, waarin experimenteel onderzoek gedaan
is naar de effectiviteit en vooral ook de veiligheid van deze behandelwijze met
allogene MSCs, waarbij gefocussed is op inflammatoire activiteit en formatie
van maligniteiten, heeft geen nadelige (lange termijn) effecten aangetoond voor
de behandelde proefdieren in vergelijking met een identieke controlegroep.
Voorts is aangetoond dat het mogelijk is om allogene humane MSCs, die verkregen
zijn met een routine procedure in ons GMP-geaccrediteerde Cell therapy Facility
van het universitair Medisch Centrum Utrecht, veilig te oogsten en te
vermeerderen en klaar te maken voor nasale toediening bij op tijd geboren
kinderen met PAIS.

Deze studie zal de veiligheid en haalbaarheid onderzoeken van intranasaal
toegediende volwassen allogene MSC uit beenmerg in neonaten met perinataal
arterieel ischemisch herseninfarct (PAIS). Het einddoel van deze studie is om
een therapie te ontwikkelen met volwassen allogene MSCs om de levenslange
negatieve gevolgen van PAIS-gerelateerde hersenschade substantieel te
verminderen.

Een fase I/II, open-label, single-arm, single-center interventie studie in de
NICU van het Wilhelmina kinderziekenhuis / UMC Utrecht met op tijd geboren
pasgeborenen *36 weken zwangerschapsduur binnen de eerste week van klinische
symptomen. Alle in aanmerking komende opeenvolgende neonaten met een PAIS
binnen het stroomgebied van de arteria cerebri media worden met MSCs behandeld.
Daar (1) het belangrijkste doel een veiligheids en haalbaarheids studie is; (2)
de absolute aantallen patienten laag zullen zijn en (3) de behandeling niet
anders dan voorheen (buiten de MSC behandeling) en (4) de secundaire
uitkomstmaat het infarctvolume en hersengroei al geruime tijd deel uitmaakt van
het routine onderzoek, werd gekozen voor dit model. Een voorname reden om deze
strategie te volgen is om binnen een aanvaardbare inclusietijd van 1-2 jaar de
studie te kunnen afronden. We willen benadrukken dat het belangrijkste doel van
deze studie is om een uitspraak te kunnen doen over veiligheid en haalbaarheid
van MSC therapie bij neonaten met PAIS. Een voorname reden van deze studie is
om in een relatief stabiel model (PAIS) aan te tonen dan wel waarschijnlijk te
maken dat behandeling met humane volwassen allogene MSCs substantiele reductie
kan geven van de gevolgen van perinatale ischemische hersenleasies.

Gebaseerd op onze preklinische data zullen de in het onderzoek geincludeerde kinderen worden behandeld met een eenmalig dosis humane allogene MSCs. De behandeling vindt plaats binnen een week na het ontstaan van de presenterende symptomen en bestaat uit een dosis van 50 miljoen MSCs. Meer in detail: voor toediening van de stromale cellen zal een bacteriele kweek van de neus worden genomen. Vervolgens: 30 minuten voor het toedienen van de MSCs wordt de neus van de pasgeborene schoongemaakt met fysiologisch zout waarbij de standaard procedure van de NICU wordt gevolgd. Vervolgens wordt een plastic (bijvoorbeeld 10cc) spuitje waarin de MSCs afwisselend in beide neusgaten gebracht en worden de MSCs langzaam in de neus gedruppeld. Het spuitje met MSCs wordt klaar gemaakt in de CTF van het UMC Utrecht en naar de NICU vervoerd. De kinderen van de andere centra , die deelnemen aan de studie worden na de diagnose PAIS overgeplaatst naar de NICU van het UMCU om na een bevestigende hersen-MRI bovengenoemde procedure te ondergaan. Voor en 24 uur na de toediening van MSCs zal tweemalig bloed worden afgenomen via bestaande arterielijn/infuus.

-Ten aanzien van de belasting kan worden gezegd dat deze erg klein tot niet
aanwezig is gezien het feit dat buiten de nasale behandeling met MSCs deze niet
anders is in vergelijking met het klinisch behandelprotocol. Behandeling met
MSCs via de neus wordt niet belastend geacht.
-Ten aanzien van een eventueel risico kan worden gezegd dat in het preklinische
traject de belangrijkste risico's intensief zijn onderzocht, te weten de
inflammatoire actie van MSCs en de potentiele mogelijkheid tot een verhoogde
tumorgroei. Beiden zijn niet aangetoond in proefdier onderzoek en ook klinisch
onderzoek heeft dit tot nu toe niet laten zien, ondanks intensief onderzoek
hiernaar. anderzijds lijkt de mogelijkheid dat een substantiele verbetering van
lange termijn uitkomst na PAIS kan worden bereikt met MSC-behandeling alleszins
aanwezig op basis van tot nu toe uitgevoerd experimenteel onderzoek.