Een open-label, multicentrische hoofdstudie ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van BIVV009 bij patiënten met primaire koude agglutinine ziekte die een recente voorgeschiedenis van bloedtransfusie hebben

De complement pathway (CP) is betrokken bij vele ziekten die worden aangedreven
door de aanwezigheid van een pathogeen antilichaam; CAgD is een dergelijk
voorbeeld. Complement-remming is bewezen om een veilige en effectieve
behandeling te zijn voor een andere vorm van hemolytische anemie, paroxysmale
nachtelijke hemoglobinurie. Momenteel zijn er goedgekeurde complementremmers
die therapeutisch worden gebruikt voor verschillende indicaties, waaronder
Soliris® (eculizumab), een mAb-targeting C5; Berinert® en Cinryze®, beide
C1-esterase-remmers die uit menselijk plasma zijn gezuiverd; en Ruconest®, een
recombinante vorm van humane C1-esteraseremmers. In tegenstelling tot Soliris
en de C1-esterase remmers, remt BIVV009 alleen de CP door zich specifiek op de
C1s te richten, waardoor de alternatieve complementweg en de lectine complement
pathway beschikbaar zijn voor immuunbewaking. Bovendien wordt verwacht dat
BIVV009 door blokkeren op het niveau van het C1-complex de opwekking van alle
anafylatoxines en opsoninen (bijvoorbeeld C3-fragmenten) voorkomt die
pathologische laesies veroorzaken bij CP-gemedieerde aandoeningen. CAgD is een
auto-immuun hemolytische anemie veroorzaakt door IgM-geïnduceerde
CP-activering, die typisch wordt veroorzaakt door blootstelling aan koude
omgevingstemperaturen of virale infecties (Arthold et al., 2014; Berentsen
2011; Berentsen 2014; Berentsen et al. 2007; Petz 2008; Swiecicki et al.,
2013). CAgD is meestal niet responsief op behandeling met steroïden of
splenectomie en kan alleen onder controle worden gehouden door ondersteunende
maatregelen (vermijden van koude, bloedtransfusies als nodig) en / of
immunosuppressiva, cytotoxische therapieën (bijv. Rituximab met of zonder
fludarabine of bendamustine). Een klinische fase 1b-trial van BIVV009 bij
patiënten met CAgD toonde aan dat het een snelle remissie van anemie kan
teweegbrengen (Jager en Gilbert 2016).

Deel A
Primaire doelstelling:
• De primaire doelstelling van deel A is bepalen of toediening van BIVV009
leidt tot een stijging van >= 2 g/dL in de hemoglobinewaarden (Hgb) of de Hgb
doet stijgen tot >= 12 g/dL en bloedtransfusie onnodig maakt tijdens de
behandeling bij patiënten met primaire CAgD die een recente voorgeschiedenis
van transfusie hebben
Secundaire doelstellingen:
Werkzaamheid:
• Het beoordelen van het effect van BIVV009 op klinische voorvallen en
laboratoriumparameters in verband met hemolyse en anemie bij patiënten met
primaire CAgD
• Het beoordelen van het effect van BIVV009 op de kwaliteit van leven (quality
of life, QoL) bij patiënten met primaire CAgD
Veiligheid:
• Het evalueren van de algehele veiligheid en verdraagbaarheid van BIVV009 bij
patiënten met primaire CAgD
Verkennend:
• Het beoordelen van het effect van BIVV009 op specifieke complicaties van CAgD
(acrocyanose, syndroom van Raynaud, hemoglobinurie, en trombo-embolie)
• Het evalueren van het effect van BIVV009 op bepaalde ziektegerelateerde
biomarkers bij patiënten met primaire CAgD
• Het evalueren van de farmacokinetiek van BIVV009
Deel B
Primaire doelstelling:
• De primaire doelstelling van deel B is het evalueren van de veiligheid op
lange termijn en de verdraagbaarheid van BIVV009 bij patiënten met primaire
CAgD.
Secundaire doelstelling:
• De secundaire doelstelling van deel B is het bestuderen van de duurzaamheid
van de respons tijdens langdurige behandeling met BIVV009 bij patiënten met
primaire CAgD.

Dit open-labelonderzoek met één groep is opgezet om de werkzaamheid, veiligheid
en verdraagbaarheid van BIVV009 te beoordelen bij patiënten met de
complementgemedieerde aandoening primaire CAgD die een recente voorgeschiedenis
van transfusie hebben.
In de screening/observatieperiode van 6 weken wordt bij prospectieve patiënten
een gedetailleerde medische voorgeschiedenis gedocumenteerd (inclusief de
transfusiegeschiedenis van >= 6 maanden), krijgen zij lichamelijke evaluaties
voor screening, en worden er 3 keer, ongeveer om de 2 weken, bloedstalen
genomen voor kenmerking van CAgD-biomarkers, inclusief Hgb-waarden.
Patiënten kunnen een transfusie(s) krijgen tijdens de
screening/observatieperiode vóór de eerste infusie met onderzoeksgeneesmiddel
als dit medisch aangewezen is volgens de onderzoeker. Het baselinebezoek (en de
eerste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel) moet echter ten minste 7 dagen
na de transfusie gebeuren.
Deel A
In de studie worden 20 patiënten met primaire CAgD geregistreerd die een
recente voorgeschiedenis van transfusie hebben, d.w.z. ten minste 1 transfusie
in de laatste 6 maanden vóór de registratie. Geschikte patiënten krijgen een
intraveneuze (i.v.) infusie met BIVV009 gedurende ongeveer 60 minuten op dag 0,
dag 7 en elke 14 dagen daarna tot en met week 25 (d.w.z. dag 21, 35, 49, 63,
77, 91, 105, 119, 133, 147, 161 en 175). Patiënten die een dosis overslaan
(d.w.z. buiten het doseringsvenster of > 17 dagen sinds de laatste dosis)
dienen naar het centrum terug te gaan voor een ongepland bezoek 1 week vóór de
volgende geplande dosis om een bijkomende oplaaddosis te krijgen. Patiënten
leggen in deel A op dag 182 (week 26) een bezoek af voor het einde van de
behandeling (EOT).
Patiënten die tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden voldoen aan de
transfusiecriteria in tabel 1 krijgen een transfusie.
Tabel 1: Transfusiecriteria
Een patiënt krijgt in deel A een transfusie als zijn of haar concentratie Hgb
voldoet aan één van de volgende criteria:
• Hgb is < 9 g/dL en de patiënt is symptomatisch, of
• Hgb is < 7 g/dL en de patiënt is asymptomatisch
Na afronding van het EOT-bezoek in week 26 wordt er een responderanalyse
uitgevoerd. De definitie van responder staat in tabel 2.
Tabel 2: Definitie van responder
Een patiënt wordt als een responder beschouwd in deel A als hij of zij geen
bloedtransfusie gekregen heeft vanaf week 5 tot en met week 26 (EOT) en geen
behandeling voor CAgD gekregen heeft buiten wat het protocol toestaat.
Bovendien moet de Hgb-waarde van de patiënt overeenstemmen met een van de
volgende criteria:
• Hgb-waarde is >= 12 g/dL bij het beoordelingseindpunt van de behandeling
(gedefinieerd als de gemiddelde waarde van week 23, 25 en 26), of
• Hgb steeg >= 2 g/dL ten opzichte van de baseline (gedefinieerd als de laatste
Hgb-waarde vóór het toedienen van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) bij
het beoordelingseindpunt van de behandeling
Opmerking: Alle patiënten die de studie verlaten na week 5 en vóór het bezoek
van week 23 worden beschouwd als niet-responders.
In het protocol staat een lijst met uitgesloten concomitante medicatie, evenals
toegestane concomitante medicatie met beperkingen. Tijdens deelname aan deze
studie mogen patiënten geen andere therapieën krijgen voor de behandeling van
CAgD behalve de toegestane concomitante medicatie, het onderzoeksgeneesmiddel
en de transfusies. Patiënten die in deel A een andere behandeling moeten
krijgen voor hun CAgD, worden uit de studie gehaald en beschouwd als
niet-responders.
Deel B
Nadat de dosering in de behandelingsperiode van 6 maanden voltooid is, krijgen
patiënten verder BIVV009 toegediend in deel B, de vervolgfase voor veiligheid
op lange termijn en duurzaamheid van de respons. Deel B loopt ongeveer een jaar
na LPO in deel A.
Patiënten krijgen elke 2 weken BIVV009 toegediend zoals in deel A. Als
patiënten afwijken van hun geplande dosering, kan er een herhaling van de
oplaaddosis nodig zijn. Er kunnen in deel B optionele thuisbezoeken gebruikt
worden zodat de patiënt zich minder hoeft te verplaatsen. Maar er worden ~ om
de 3 maanden (minstens) bezoeken aan het centrum afgelegd voor afname van
stalen voor farmacodynamiek (pharmacodynamics, PD) en farmacokinetiek
(pharmacokinetics, PK), en extra veiligheids- en werkzaamheidsmetingen. Stalen
voor PK, PD en antigeneesmiddel-antilichamen (anti-drug antibodies, ADA) worden
6 weken na toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel genomen bij
patiënten die vroegtijdig stoppen, evenals bij patiënten die een hematologische
doorbraak hebben.

Alle studiedeelnemers: - EKG - Bloedname voorr veiligheid (chemie en hematologie) - Bloedname voor farmacokinetische parameters - Beenmergbiopsie indien nodig - Het onderzoeksgeneesmiddel wordt via i.v. infusie gedurende ongeveer 60 minuten toegediend volgens de handleiding voor de apotheek. Patiënten met onderliggende cardiopulmonale ziekte kunnen een 2 uur durende infusie krijgen mits goedkeuring van de sponsor.

2.2.4. Potentiële risico's en voordelen
Zoals eerder vermeld, werd een klinisch bewijs van concept voor BIVV009 bereikt
in een fase 1b studie, die de directe stopzetting van hemolyse en snelle
correctie van bloedarmoede heeft aangetoond tijdens de korte behandeling van
patiënten met CAgD.
Het menselijke veiligheidsrisico van off-target effecten van mAb-therapeutica
wordt algemeen beschouwd als laag, en in dit opzicht is BIVV009 geen
uitzondering. Het menselijke veiligheidsrisico van korte termijn remming van
het complement systeem lijkt ook laag te zijn, op basis van de ervaring met
vijf goedgekeurde producten in deze therapeutische klasse. Langdurige,
complementaire remming kan het risico op infectie met ingekapselde bacteriën
verhogen, zoals weerspiegeld in het productetiket voor eculizumab (Soliris),
een remmer van het eindgedeelte van het complement systeem. Dit risico kan
echter worden verminderd met een geschikt programma van profylactische
vaccinaties, die in het ontwerp van deze studie is opgenomen.
De risico's die verband houden met langdurige remming van het proximale
gedeelte van de CP zijn momenteel onbekend. Theoretisch kan het risico op SLE-
of circulerende immuuncomplexen (CIC) -ziekte toenemen door de rol van het
C1-complex bij de vrijmaking van immuuncomplexen, zoals waargenomen bij
patiënten met aangeboren tekortkomingen van C1-complexe componenten (C1q, C1s
en C1r). Farmacologische remming van C1s verschilt echter van aangeboren tekort
aan het C1-complex omdat: 1) aangeboren C1-complexe component-deficiëntie
gewoonlijk geen enkelvoudige genmutaties zijn, maar meestal geassocieerd zijn
met tweede mutaties in andere immuunsysteemgenen; 2) farmacologische remming
van C1s enzymatische functie in het C1-complex laat de niet-enzymatische
functie van C1q, die belangrijk is voor de opsonisatie en fagocytische
verwijdering van apoptotische cellen die beschermt tegen auto-immuniteit,
intakt; en 3) het fenotype geassocieerd met levenslange, vaak onzekere totale
afwezigheid van C1 complexe structuur en functie is waarschijnlijk niet
gereproduceerd door farmacologisch antagonisme van C1 enzymatische functie bij
volledig ontwikkelde volwassenen. Niettemin zijn standaard klinische biomarkers
met betrekking tot SLE (bijv. Antilichamen tegen dubbelstrengs DNA [dsDNA]) in
het studieontwerp opgenomen als veiligheidsmaatregelen.
Het totale risico / batenbalans voor deelnemers aan studie BIVV009-03 is
gunstig op basis van de beschikbare data tot nu toe.