De superioriteit aantonen van palbociclib in combinatie met fulvestrant (met of zonder goserelin) over fulvestrant alleen (met of zonder goserelin) voor de progressie van door de onderzoeker geëvalueerde PFS bij vrouwen met HR+/HER2-negatieve…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
*Progressievrije overleving (PFS) zoals geëvalueerd door de onderzoeker.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
*Totale overleving (Overall Survival, OS).
*Overlevingswaarschijnlijkheden van 1 jaar, 2 jaar en 3 jaar.
*Objectief respons (Objective Response, OR): volledig respons (Complete
Response, CR) of gedeeltelijk respons (Partial Response, PR).
*Duur van de respons (Duration of Response, DR).
*Klinische voordeelrespons (Clinical Benefit Response, CBR): CR of PR of
stabiele ziekte (Stable Ziekte, SD) **24 weken.
*Type, incidentie, hevigheid (zoals geclassificeerd door het National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v. 4.0),
de ernst van, en verwantschap met onderzoeksmedicaties van adverse events
(AE*s) en alle laboratoriumafwijkingen.
*De dalplasmaconcentratie van palbociclib, fulvestrant en goserelin (indien van
toepassing) in de subgroep van 40 patiënten die in de eerste
veiligheidsinspectie opgenomen zijn.
*PRO-eindpunten zoals met de gezondheid in verband staande
levenskwaliteitsscores [EuroQol (EQ-5D) Score; European Organisation for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Instrument (EORTC QLQ-C30);
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Module
(EORTC QLQ-BR23), het minimaal van belang zijnde verschil (Minimally Important
Difference MID) de afsluiting en tijdsduur tot verslechtering (Time To
Deterioration, TTD) samenstellingseindpunt.
*Tumorweefselbiomarkers inclusief genen (bv. kopieaantallen van CCND1 en
CDKN2A, PIK3CA-mutaties), proteïnes (bv. Ki67, pRb, CCNE1), en RNA-expressie
(bv. cdk4, cdk6).
Achtergrond van het onderzoek
HR+/HER2-negatieve borstkanker is de meest voorkomende subset van borstkanker.1
De meeste patiënten worden tijdens een vroeg stadium gediagnosticeerd en
blijven relapsvrij als ze met een langdurige kuur met endocriene therapie
worden behandeld. Helaas vertonen niet alle patiënten een respons op
eerstelijns-endocriene therapie (primaire ofwel de novo-weerstand), en zelfs
patiënten die een reactie ondergaan, ondervinden uiteindelijk een relaps
(verworven weerstand). Ongeveer een-derde van alle HR+/HER2-negatieve patiënten
die in eerste instantie met de ziekte in een vroeg stadium gediagnosticeerd
werden, ondergaan een recidive van de ziekte.2 Als een gevolg is de
HR+/HER2-negatieve subset verantwoordelijk voor de meerderheid van aan
borstkanker gerelateerde overlijdensgevallen. Het fundamentele probleem is dat
de endocriene middelen slechts gedeeltelijk effectief zijn en typisch
celcyclusbeteugeling en tumorlatentie veroorzaken, in plaats van ware genezing.
Als gevolg daarvan is de secundaire weerstand tegen endocriene therapie een
aanzienlijke klinische uitdaging.
In postmenopauzale patiënten met HR+/HER2-negatieve metastatische BC zijn
aromatase remmers (Aromatase Inhibitors, AI*s) de uitverkoren behandeling
geworden voor eerstelijnstherapie.3 Omgekeerd worden de meeste aanwezige pre-
of perimenopauzale vrouwen met HR+ borstkanker met de ziekte in een vroeg
stadium behandeld met de anti-estrogeen tamoxifen met of zonder ovariale
ablatie (bij chirurgie, chemotherapie of luteïniserend hormoonafgevend hormoon
(Luteinizing Hormone Releasing Hormone, LHRH) in adjuvant verband.4 Na de
eerste tegenwoordigheid van metastatische ziekte tijdens de premenopauze is de
aanbevolen benadering het onderdrukken van de ovariale functie (bij ovariale
ablatie of luteïniserend hormoonafgevend hormoon (LHRH) agonisttherapie),5 en
daarna de postmenopauzale behandelingsrichtlijnen gelijktijdig te volgen, en de
behandeling om te schakelen van tamoxifen naar AI*s of fulvestrant.4 In de
klinische praktijk zullen de zogenaamde *pre-/perimenopauzale*patiënten met HR+
metastatische borstkanker dus in postmenopauzaal veranderen tegen de tijd van
de eerstelijnsbehandeling voor geavanceerde ziekte.
Na de ziekteprogressie op de hormoontherapie waren de behandelingsopties
vroeger beperkt tot een verandering in de AI*s (steroïdaal of niet-steroïdaal)
of gebruik van de estrogeenreceptor (Estrogen-receptor, ER) antagonisten
fulvestrant en tamoxifen.6,7
In de afgelopen jaren heeft de speurtocht naar nieuwere, niet aan endocrien
gerelateerde middelen voor de behandeling van terugkerende metastatische ER+
borstkankers zich uitgebreid tot het includeren van middelen die op de
PI3K/mTOR-baan aanleggen, alsmede op celcyclusspecifieke middelen. Everolimus,
onlangs goedgekeurd voor geavanceerde, terugkerende ziekte is een voorbeeld van
de eerstgenoemde,8 en palbociclib een voorbeeld van de laatste.9
In beide gevallen heeft de succesvolle ontwikkeling van moleculaire
patiëntselectiecriteria tot dusver bewezen moeilijk vast te leggen te zijn. Er
zijn nog steeds werkzamer en veiliger therapeutische opties vereist, vooral in
moleculair-geselecteerde patiëntpopulaties. Dus vertegenwoordigen
HR+/HER2-negatieve borstkankerpatiënten die tumorprogressie vertonen na
endocriene therapieën voor metastatische ziekte een belangrijke, onvervulde
medische behoefte, ongeacht hun menopauzale status.
Doel van het onderzoek
De superioriteit aantonen van palbociclib in combinatie met fulvestrant (met of
zonder goserelin) over fulvestrant alleen (met of zonder goserelin) voor de
progressie van door de onderzoeker geëvalueerde PFS bij vrouwen met
HR+/HER2-negatieve metastatische borstkanker in wie de ziekte is
voortgeschreden na eerdere endocriene therapie
Onderzoeksopzet
Dit is een international, multicentrum, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebo-gecontroleerd, parallelle-groep, fase 3 klinisch onderzoek met als
primair doel superioriteit aan te tonen van palbociclib in combinatie met
fulvestrant (Faslodex*) over fulvestrant alleen, voor het prolongeren van door
de onderzoeker geëvalueerde PFS in vrouwen met HR+/HER2-negatieve metastatische
borstkanker, bij wie de ziekte na eerdere endocriene therapie zich verder
ontwikkelde. Tevens zal de veiligheid tussen de twee behandelingsgroepen worden
vergeleken.
Minstens 417 patiënten zullen gerandomiseerd worden volgens een verhouding van
2:1, en worden gestratificeerd volgens gedocumenteerde gevoeligheid voor
eerdere hormoontherapie (ja of nee), een menopauzale status bij toegang tot het
onderzoek (pre-/peri- vs. postmenopauzaal) en de aanwezigheid van viscerale
metastasen (ja of nee).
De patiënten zullen een tumorevaluatie ondergaan in week 8, en daarna om de 8
weken gedurende het eerste jaar en vervolgens om de 12 weken, berekend vanaf de
randomisatiedatum.
De patiënten zullen de toegewezen behandeling blijven ontvangen tot aan de
doelstelling van progressieve ziekte (Progressive Disease, PD), symptomatische
verslechtering, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Overgang tussen de
behandelingsgroepen is niet toegestaan. Patiënten die RECIST-gedefinieerde PD
tonen kunnen ter beoordeling van de onderzoeker de onderzoeksbehandeling
vervolgen, mits dit in het beste belang van de patiënt is en er niet met een
nieuwe antikankerbehandeling begonnen is. Daarnaast, indien met
palbociclib/placebo in verband staande toxiciteit beëindiging van de
palbociclib/placebo noodzakelijk maakt, kunnen de patiënten alleen fulvestrant
blijven ontvangen. Patiënten die met de actieve behandelingsfase stoppen
(d.w.z. ophouden met zowel palbociclib/placebo en fulvestrant) worden
ingeschreven in een opvolgingsfase waarin informatie met betrekking tot
overleving en nieuwe antikankertherapie zal worden verzameld, in eerste
instantie om de 3 maanden en daarna om de 6 maanden.
Een externe gegevenscontrolecommissie (External Data Monitoring Committee,
E-DMC) zullen een vroege inspectie van de veiligheidsinformatie van de eerste
40 gerandomiseerde patiënten uitvoeren, teneinde de veiligheid en
verdraaglijkheid van de combinatie te bevestigen. Deze vroege
veiligheidsinspectie door de E-DMC omvat ook farmacokinetische
(Pharmacokinetic, PK) informatie van de initiële 40 gerandomiseerde patiënten
om mogelijke medicatie-medicatie-interacties (Drug-Drug-Interactions, DDI*s)
tussen fulvestrant, goserelin (indien van toepassing) en palbociclib te
bestuderen. Het onderzoek wordt voortgezet terwijl deze analyses en die
inspectie in uitvoering zijn.
Ook zullen er bloedmonsters van alle patiënten worden afgenomen ter beoordeling
van dalconcentraties van palbociclib voor blootstellings-/responsanalyse voor
conclusies betreffende de veiligheid en werkzaamheid.
Er worden ook patiëntgemelde resultaten (Patient Reported Outcomes, PRO)
verzameld ter evaluatie van de gezondheidsgerelateerde status van
levenskwaliteit en gezondheid.
Het onderzoek omvat tevens een moleculair profileringsonderdeel dat zich richt
tot de beoordeling van de verwantschap tussen de aanleg voor borstkanker en de
weerstand tot palbociclib, alsmede de verandering in celcyclusbaan-gerelateerde
genen en proteïnes in tumorweefsels.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten in groep A (ten minste 278) ontvangen dagelijks palbociclib 125 mg oraal gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week zonder, plus fulvestrant 500 mg intramusculair in cyclus 1 op dag 1 en dag 15 en daarna op dag 1 van elke daaropvolgende cyclus van 28 dagen. Patiënten in groep B (ten minste 139) ontvangen gedurende 3 weken dagelijks een placebo door de mond, gevolgd door 1 zonder week, plus fulvestrant 500 mg intramusculair in cyclus 1 op dag 1 en dag 15 en daarna op dag 1 van elke daaropvolgende cyclus van 28 dagen. In beide groepen krijgen pre- and perimenopauzale vrouwen ook de LHRH-agonist goserelin (Zoladex> of generiek).
Inschatting van belasting en risico
Patienten zullen voor een aantal visites naar het ziekenhuis moeten komen,
afhankelijk van het aantal behandelkuren die zij doorlopen. Hiervoor dienen
patienten de tijd zoals aangegeven in vraag J.
Risico's bestaan uit bijwerkingen van de studiemedicatie, en procedure
gerelateerde risico's. Verder worden bepaalde zaken van de patient verwacht,
zoals beschreven in het antwoord op vraag E4.
Publiek
East 42nd Street 235
New York NY10017
US
Wetenschappelijk
East 42nd Street 235
New York NY10017
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Vrouwen van 18 jaar of ouder, als volgt:
*Postmenopauzaal, zoals gedefinieerd door minstens een van de volgende criteria:
*Leeftijd van 60 jaar of ouder;
*Leeftijd van onder de 60 jaar en aflaten van de regelmatige menstruaties
gedurende ten minste 12 achtereenvolgende maanden zonder enige alternatieve
pathologische of fysiologische oorzaak, en serum estradiol en FSH-niveau binnen
het referentiebereik van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen;
*Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie;
Medisch bevestigd ovariumfalen
OF
*Pre/perimenopauzaal, d.w.z. niet voldoen aan de criteria van postmenopauzaal
zijn.
*Pre-/perimenopauzale vrouwen kunnen worden ingeschreven als zij bereid zijn om
met de LHRH-agonist goserelin te worden behandeld. De patiënten moeten met de
behandeling met goserelin of een alternatieve LHRH-agonist ten minste 4 weken
vóór de randomisatie zijn begonnen. Als de patiënten vóór de inschrijving tot
het onderzoek echter een alternatieve LHRH-agonist hebben ontvangen, moeten ze
voor de tijdsduur van het onderzoek overschakelen naar goserelin.
2.Histologisch of cytologisch bewezen borstkankerdiagnose met bewijs van
metastatische of plaatselijk geavanceerde ziekte, niet ontvankelijk voor
resectie- of stralingstherapie met curatieve opzet.
3.Documentatie van ER-positieve en/of PR-positieve tumor (>=1% positieve
niet-gekleurde cellen), gebaseerd op de recentste tumorbiopsie (tenzij ziekte
van alleen het bot, zie hieronder) met gebruik van een analyse die met de
plaatselijke normen overeenkomt.
4.Gedocumenteerde HER2-negatieve tumor, gebaseerd op plaatselijke tests op de
recentste tumorbiopsie: HER2-negatieve tumor wordt bepaald door als de
immunohistochemiescore 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie
(FISH/CISH/SISH), gedefinieerd als een HER2/CEP17 verhouding van < 2 of voor
enkele sondebeoordeling als een HER2 kopieaantal van < 4.
5.Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor eerdere therapie:
*Voortschrijding tijdens de behandeling of binnen 12 maanden na de voltooiing
van adjuvante therapie met een aromatase remmer indien postmenopauzaal, of
tamoxifen indien pre- of perimenopauzaal.
OF
*Voortschrijding terwijl op of binnen 1 maand na de beëindiging van eerdere
aromatase remmertherapie voor geavanceerde/metastatische borstkanker indien
postmenopauzaal, of eerdere endocriene behandeling voor
geavanceerde/metastatische borstkanker indien pre- of perimenopauzaal.
Naast endocriene therapie is één eerdere chemotherapiebehandeling voor
geavanceerde/metastatische ziekte toegestaan.
6.Behalve waar dit door plaatselijke regelgeving verboden is, moeten alle
patiënten ermee instemmen een formalinegefixeerde, in paraffine ingebedde
(Formalin-Fixed Paraffin Embedded, FFPE) weefselbiopt te verstrekken ten tijde
van het overleggen van recidiverende of metastatische ziekte. Indien geen
gearchiveerd weefsel beschikbaar is, is een nieuwe biopsie vanaf het begin van
de ziekte vereist. De enige uitzondering hierop is voor die patiënten met
ziekte van het bot alleen, voor wie een voorziening van eerder gearchiveerd
weefsel aanvaardbaar is. Patiënten die binnen de afgelopen 3 jaar geopereerd
werden (maar geen neo adjuvante chemotherapie hebben gehad voor de operatie) en
die een verergering van de ziekte hadden terwijl ze adjuvante therapie hebben
ondergaan, mogen een tumorspecimen van die operatie verschaffen.
7.Meetbare ziekte zoals gedefinieerd onder RECIST versie 1.1, of ziekte van
alleen het bot. Patiënten met metastatische kanker van ziekte van het bot
alleen moeten een lytische of gemengde lytisch-blastische laesie hebben die
nauwkeurig geëvalueerd kan worden via CT of MRI. Patiënten met een ziekte van
alleen het bot en alleen-blastische metastase komen niet in aanmerking. Eerder
bestraalde tumorlaesies of andere ondergane locoregionale therapie zullen
alleen meetbaar worden geacht indien na voltooiing van de therapie de
progressie van de behandelde locatie duidelijk gedocumenteerd is.
8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
9.Voldoende orgaan- en mergfunctie, als volgt gedefinieerd:
*ANC van >=1500/mm³ (1,5 x 109/l);
*Bloedplaatjes van >=100.000/mm³ (100 x 109/l);
*Hemoglobine van >=9 g/dl (90 g/l);
*Serumcreatinine van <=1,5 x ULN of geschatte creatinine-uitscheiding van >=60
ml/min. Zoals berekend met de voor het instituut gebruikte standaardmethode;
*Totale serumbilirubine van <=1,5 x ULN (< 3 ULN in geval van de ziekte van
Gilbert);
*AST en/of ALT van <=3 x ULN (<=5,0 x ULN in geval van de aanwezigheid van
levermetastasen);
*Alkalinefosfatase van <=2,5 x ULN (<=5 x ULN indien bot- of levermetastasen
aanwezig).
10.Ontbinding van alle acute toxische effecten van de eerdere therapie of
chirurgische procedures volgens het National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade
<=1 (behalve alopecia (haaruitval).
11.Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd informatie- en
toestemmingsdocument dat aangeeft dat de patiënt (of een wettelijke
vertegenwoordiger) over alle relevante aspecten van het onderzoek geïnformeerd
werd.
12. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich aan de geplande bezoeken, het
behandelingsplan, de laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures te
houden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere behandeling met om het even welke CDK-remmer of fulvestrant of met
everolimus, dan wel enig middel waarvan het mechanisme of de actie als doel
heeft de PI3K-mTOR-baan te onderdrukken.
2.Patiënten met een geavanceerde/metastatische, symptomatische, viscerale
verspreiding die op korte termijn het risico van levensbedreigende complicaties
lopen (inclusief patiënten met massieve, niet onder controle zijnde effusies
[pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale lymfangitis en een
leveraandoening van meer dan 50%).
3.Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het
centraal zenuwstelselsysteem (Central Nervous System, CNS), carcinomateuze
meningitis of leptomeningeale ziekte zoals geïndiceerd door klinische
symptomen, cerebraal oedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een
ziektegeschiedenis van CNS-metastasen of ruggenmergcompressie komen alleen in
aanmerking als ze definitief behandeld zijn (bv. met radiotherapie,
stereotactische chirurgie) en in klinisch opzicht gedurende ten minste 4 weken
vóór de randomisatie duurzaam van anticonvulsieve middelen en steroïden af zijn.
4.Huidig gebruik van voedsel of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
krachtige CYP3A4-remmers zijn, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke
CYP3A4 inducers zijn (zie bijvoorbeeld de sectie Verboden medicaties
(Prohibited Medications), alsmede geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de
QT-interval verlengen.
5.Ingrijpende chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, of enige andere
antikankertherapie binnen 2 weken vóór de randomisatie. Patiënten die eerdere
radiotherapie tot >=25% van het beenmerg ondergingen komen niet in aanmerking,
ongeacht wanneer het ontvangen werd.
6. Een andere kwaadaardige aandoening binnen 3 jaar vóór de randomisatie,
behalve voor voldoende behandelde huidkanker van het basale cel- of squameuze
celtype, of een carcinoom ter plaatse van de cervix.
7.Een QTc-interval van > 480 milliseconden (gebaseerd op de gemiddelde waarde
van de drievoudige ECG*s), een familie- of persoonlijke geschiedenis van lange
of korte QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende ziektegeschiedenis van
QTc-verlenging of Torsade de Pointes (polymorfe ventriculaire tachycardie =
hartkloppingen).
8. Een of meer van de volgende binnen 6 maanden vóór de randomisatie:
myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, aanhoudende hartdysritmieën of NCI
CTCAE van graad >= 2, atriumfibrillatie van om het even welke graad,
coronaire/perifere slagader-bypasstransplantatie, symptomatische congestieve
hartinsufficiëntie, cerebrovasculaire verstoring inclusief voorbijgaande
ischemische aanval of symptomatische pulmonale embolie.
9. Stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de
absorptie van palbociclib aanzienlijk zou kunnen wijzigen, zoals een
ziektegeschiedenis van GI-chirurgie die blinde darmlussen tot gevolg kan
hebben, en patiënten klinisch significante gastroparese, korte darmsyndroom,
onbehandelde misselijkheid, braken, actieve inflammatoire darmziekte of diarree
van CTCAE graad > 1.
10.Eerdere hematopoïetische stamcel- of beenmergtransplantatie.
11.Bekende afwijkingen van coagulatie, zoals bloedende diathese of
behandelingen met anticoagulantia die intramusculaire injecties met fulvestrant
of goserelin (indien van toepassing) beletten.
12.Bekende of mogelijke hypergevoeligheid voor fulvestrant, goserelin, een of
meer van hun hulpstoffen of enige palbociclib-/placeboexcopiënten.
13.Bekende menselijke immuundeficiëntie-virusinfectie.
14.Andere ernstige of chronische medische of psychiatrische conditie, inclusief
recente of actieve zelfmoordideeën of -gedrag, of een laboratoriumafwijking die
het risico in verband met deelname aan het onderzoek of experimenteel
productbeheer kan verhogen, of een belemmering vormen voor de interpretatie van
de onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt
voor inschrijving in dit onderzoek ongeschikt zou maken.
15.Patiënten die medewerkers van het onderzoekspersoneel en rechtstreeks
betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden,
medewerkers van het centrumpersoneel die op andere wijze onder de supervisie
van de onderzoeker staan, of patiënten die werknemers van Pfizer en rechtreeks
betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
16.Deelname aan andere onderzoeken waarin (een) experimenteel/experimentele
geneesmiddel(en) is/zijn betrokken (fases 1-4) binnen 4 weken vóór de
randomisatie in het huidige onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002580-26-NL |
| CCMO | NL46083.028.13 |