Open label extensie studie voor patienten met de ziekte van Alzheimer in een vroege fase die geïncludeerd zijn in de ANAVEX2-73-AD-004 studie.

Cognitieve achterstanden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) omvat
vaak ontregeling van neuronale signalering. Deze
onbalans in neuronale signalering kan worden tegengegaan door neuronale
homeostatische mechanismen te verbeteren. Gezien
de grote onvervulde medische behandelingsbehoefte voor neurodegeneratieve
ziekten, kunnen nieuwe therapeutische strategieën,
zoals die gericht op neuronale homeostatische mechanismen, niet alleen leiden
tot verbetering van de acquisitie of het vertragen
van de progressie in cognitie, maar ook van andere neurologische functies.

ANAVEX2-73 is onderzoeksmiddel. Het is orale sigma-1-receptor (*1R) -agonist
waarvan het werkingsmechanisme bestaat uit het
activeren van de *1R, die op zijn beurt de cellulaire homeostase verbetert door
zich te richten op mitochondriale disfunctie, inclusief
oxidatieve stress; verkeerde vouwing van eiwitten; autofagie, neuro-ontsteking;
en andere cellulaire stressreacties waarvan bekend
is dat ze betrokken zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen. Van ANAVEX2-73 is
farmacologisch aangetoond dat het een effectief
neuro protectief, anti convulsief en antidepressivum is.
In verschillende experimentele pre-klinische modellen is aangetoond dat
ANAVEX2-73 de cognitieve functies aanzienlijk te
verbeteren.

Vanwege het gerichte stroomopwaartse werkingsmechanisme wordt verondersteld dat
ANAVEX2-73 potentieel ziekte modificerend
is voor de ziekte van Alzheimer en potentieel een beter veiligheidsprofiel
bezit dan momenteel goedgekeurde geneesmiddelen.

ANAVEX2-73 is onderzocht in diermodellen, evenals bij normale vrijwilligers en
patiënten met milde tot matige AD. Over het
algemeen heeft ANAVEX2-73 een gunstig veiligheidsprofiel, waarbij de meeste
TEAE's worden geassocieerd met dagelijkse orale
doses van 50 mg of meer. Bovendien ondersteunen deze onderzoeken de lange
termijn werkzaamheid van ANAVEX2-73 en de
mogelijkheid voor de aanpak om precisiegeneesmiddelen te gebruiken voor de
behandeling van AD en andere neurodegeneratieve
en neurologische aandoeningen.
Van belang was de observatie van de Fase 2a studie in AD patiënten die na 31
weken gunstige effecten aantoonde van ANAVEX2-73 over slapeloosheid, agitatie
en angst, geïdentificeerd door het HAM-D-item scores, wat zou kunnen wijzen op
een extra belangrijke rol van ANAVEX2-73 voor de verbetering van gedrags- en
psychologische symptomen van dementie (BPSD). Dienovereenkomstig,
slaapcontinuïteit en slaapstoornissen symptomatologie zal op periodieke basis
worden beoordeeld voor de duur van de voorgestelde studie met behulp van
zelfrapportage-instrumenten.

Gezien het huidige gebrek aan goedgekeurde behandelingsopties voor AD met
acceptabele bijwerkingenprofielen, zou de
ontwikkeling van ANAVEX2-73 kunnen voldoen aan deze kritieke onvervulde
medische behoefte voor AD-patiënten.

Primair doel:
Continueren met het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van
ANAVEX2-73.
Metingen voor veiligheid en verdraagbaarheid:
• Lichamelijk onderzoek
• Vitale functies (hartslag, ademhalingsfrequentie, systolische en diastolische
bloeddruk, pulse oximetrie en orale lichaamstemperatuur
• Gegradeerde AEs volgend de Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
v4.0.3
• 12-lead ECG
• Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Laboratorium onderzoek (hematologie, stolling, klinische chemie inclusief
lipiden panel en urine analyse)
• Documentatie van gelijktijdig genomen medicatie

Secundaire doelen:
• Observeren van de P-tau bloedspiegel
• Bepalen of ANAVEX2-73 cognitie, gedrag of QoL wijzigt, volgens aan de
volgende gestandaardiseerde metingen die vaak worden gebruikt in AD:
- Verandering vanaf baseline tot week 96 in ADAS-Cog
- Verandering vanaf baseline tot week 96 in ADCS-ADL
- Verandering vanaf baseline tot week 96 in MMSE
- Verandering vanaf baseline tot week 96 in NPI-Q
- Verandering vanaf baseline tot week 96 in ZBI
- Verandering vanaf baseline tot week 96 in QoL-AD.

Dit is een fase 2b/3 open-label extensie onderzoek om de effecten van
ANAVEX2-73 op de veiligheid en werkzaamheid (cognitie) te evalueren na 96 weken
dagelijkse behandeling. Aanvullende uitkomsten omvatten metingen van functie en
gedragssymptomen die typisch worden waargenomen bij AD tijdens behandeling met
ANAVEX2-73.

De studie is beperkt tot proefpersonen die de dubbelblinde klinische studie
ANAVEX2-73-AD-004 hebben voltooid en die ermee instemmen deel te nemen aan de
open-labelstudie. Het doseringsschema is als volgt:
• Optitratie gedurende 10 weken en daarna onderhoud op 50 mg per dag of de best
getolereerde dosis.
• Alle patiënten, ongeacht hun eerdere dosis tijdens de ANAVEX2-73-AD-004
studie, ondergaan het volgende titratieschema: De behandeling zal beginnen met
10 mg/dag ANAVEX2-73 gedurende de eerste twee weken (week 0 en week 1), met een
verhoging van 10 mg elke twee weken gedurende een periode van 10 weken tot een
maximale dagelijkse onderhoudsdosis van 50 mg of de best getolereerde dosis.
dosis*.
• Onderhoud (week 11-96): de proefpersonen nemen 50 mg ANAVEX2-73 per dag of de
best getoleerde dosis*.

* De best getolereerde dosis zal tijdens de titratieperiode worden bepaald op
basis van verdraagbaarheid. Dosisaanpassingen (zoals een dosisverlaging) kunnen
op elk moment plaatsvinden onder toezicht van de onderzoeker. Patiënten moeten
worden behandeld op de best verdraagbare dagelijkse dosis ANAVEX2-73 tussen 20
mg - 50 mg. Als de patiënt ongewenste voorvallen (AE) blijft ervaren bij de
dosis van 20 mg/dag, zal onder begeleiding van de onderzoeker een dosis van 10
mg/dag (of tijdelijke periode zonder medicatie) worden toegestaan.

De veiligheid en verdraagbaarheid zullen gedurende het hele onderzoek worden
beoordeeld, beginnend vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Deelnemers die
een dosisonderbreking van >= 10 opeenvolgende dagen hebben, moeten uit het
onderzoek worden genomen.

Als het roll-over-bezoek aan dit onderzoek in de kliniek plaatsvindt op
dezelfde dag als het AD-004 dubbelblinde onderzoek Einde behandelingsbezoek,
moet de laatste dubbelblinde dosis op deze dag in het ziekenhuis worden
ingenomen en de eerste dosis van de open-label extensie studie moet dan de
volgende dag thuis worden ingenomen.

Het onderzoeksmiddel is ANAVEX2-73. De behandeling zal beginnen met 10 mg/dag ANAVEX2-73 gedurende de eerste twee weken (week 0 en week 1), met een verhoging van 10 mg elke twee weken gedurende een periode van 10 weken tot een maximale dagelijkse onderhoudsdosis van 50 mg of de best getolereerde dosis. dosis. Het onderzoeksmiddel wordt éénmaal daags ingenomen.

Momenteel zijn er geen goede behandelmethodes voor mensen die lijden aan de
ziekte van Alzheimer. De ontwikkeling van ANAVEX2-73 zou kunnen voldoen aan
deze kritieke onvervulde medische behoefte voor AD-patiënten.

ANAVEX2-73 wordt geleverd als capsules die oraal worden ingenomen.

Bekende bijwerkingen van ANAVEX2-73 zijn: Duizeligheid, Hoofdpijn,
Desoriëntatie, Vermoeidheid, Slaperigheid, Gastro-intestinale (maag)
stoornissen, zoals misselijkheid, braken, diarree en constipatie,
Hallucinaties, Angst, Agitatie, Delirium.

Risico*s studiehandelingen:
ECG: roodheid en jeuk door de pads.
Bloedafnames: ongemak, blauwe plekken, lichte infectie of bloedinkje.

De volgende procedures worden uitgevoerd:
- Meten vitale functies - alle visites;
- Lichamelijk en neurologisch onderzoek - alle visites;
- ECG - alle visites;
- Bloedafnames voor veiligheid en P-tau bloedspiegel - alle visites;
- Urine analyse en urine drug panel - alle visites;
- Vragenlijsten ADAS-Cog en ADCS-ADL - bij baseline en week 48;
- Vragenlijsten MMSE, ZBI, NPI-Q, QoL-AD en C-SSRS - alle visites.