Het doel van dit onderzoek is te beoordelen hoe veilig, doeltreffend en verdraagbaar meerdere infusen zijn van het experimentele onderzoeksgeneesmiddel emapalumab (de onderzoeksmedicatie) voor het beheersen van deze ziekte en ook ter controle van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Gewrichtsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Farmacokinetiek en farmacodynamiek
• PK-profiel van emapalumab.
• Concentraties van circulerend vrij IFNγ (vóór de dosis) en totaal IFNγ (vrij
IFNγ + gebonden aan emapalumab) na starten met emapalumab.
• Concentraties van de belangrijkste IFNγ-geïnduceerde chemokinen (CXCL9,
CXCL10).
• Correlatie tussen chemokinenconcentraties (CXCL9, CXCL10) en concentraties
vrij emapalumab, vrij IFNγ (vóór de dosis) en totaal IFNγ (verkennende analyse).
• Correlatie van chemokinen- en totale IFNγ-concentraties, en
laboratoriumparameters van de ernst van MAS, bv. ferritine, plaatjestelling,
LFT's (verkennende analyse).
• Concentraties van andere potentiële ziektebiomarkers (bv. sCD25, sCD163,
IL-10, IL-6, IL-18, TNFα).
• Concentraties (indien aanwezig) van circulerende antilichamen tegen
emapalumab om de immunogeniciteit te bepalen (ADA).
In het bijzonder gebaseerd op:
• concentraties circulerend emapalumab
• concentraties totaal IFNγ
• concentraties van de belangrijkste IFNγ-geïnduceerde chemokinen (namelijk
CXCL9 en CXCL10).
Er zal een PK/PD-model worden gebruikt om te bevestigen dat het voorgestelde
dosisschema adequaat is in verband met de IFNγ-productie bij deze
patiëntenpopulatie.
Veiligheid
De verdraagbaarheid en veiligheid van behandeling met emapalumab zal als volgt
worden beoordeeld:
• Incidentie, ernst, causaliteit en uitkomsten van bijwerkingen (ernstige en
niet-ernstige), met bijzonder aandacht voor infecties.
• Evolutie van laboratoriumparameters, in het bijzonder volledige bloedtelling,
leverfunctietests, inflammatoire markers (ferritine en CRP) en
coagulatieparameters.
• Het aantal patiënten dat teruggetrokken is uit het onderzoek als gevolg van
veiligheidsredenen.
Werkzaamheid
Beoordeling van de werkzaamheid van emapalumab bij deze patiëntenpopulatie zal
worden gebaseerd op de volgende variabelen:
• Het aantal patiënten dat MAS-remissie bereikt tegen week 8 na het starten met
de behandeling met emapalumab.
• Tijd tot MAS-remissie.
• Het aantal patiënten bij wie glucocorticoïden op welk moment dan ook tijdens
het onderzoek kunnen worden afgebouwd i) naar dezelfde (of lagere) dosis die
werd toegediend vóór het optreden van MAS (bij die patiënten die al werden
behandeld voor de onderliggende aandoening) of ii) met 50% (of minder) van de
dosis toegediend bij het starten van de behandeling met emapalumab (bij die
patiënten met MAS bij het aanvang van de aandoening).
• Tijd tot afbouwen van glucocorticoïden (zoals hierboven beschreven).
• Overlevingsduur.
• Het aantal patiënten dat teruggetrokken is uit het onderzoek als gevolg van
een gebrek aan werkzaamheid.
Secundaire uitkomstmaten
• Alle onderzoeksvariabelen worden beschouwd als verkennend in dit onderzoek.
Er is geen hiërarchie van de eindpunten gespecificeerd omdat de doelstelling
van dit hoofdonderzoek het verzamelen en analyseren van gegevens is om te
bevestigen dat het voorgestelde dosisschema adequaat is voor deze
patiëntenpopulatie. De statistische methoden zullen zich daarom concentreren op
het samenvatten van de verzamelde gegevens aan de hand van beschrijvende
statistiek en met gepast grafische voorstellingen.
• Voor binaire eindpunten (MAS-remissie tegen week 8, aantal patiënten die
glucocorticoïden afbouwen, aantal patiënten die de behandeling stopzetten als
gevolg van een gebrek aan werkzaamheid), worden de 95%
betrouwbaarheidsintervallen proportioneel berekend.
• Voor de eindpunten van tijd tot voorval (tijd tot MAS-remissie, tijd tot
bereiken van afbouw van glucocorticoïden en tijd tot overlijden) zullen er
Kaplan-Meier-levenstabellen worden berekend en er zullen beschrijvende
statistieken, zoals medianen en proporties voorvalvrij op verschillende
tijdstippen, worden berekend en gepresenteerd. Waar mogelijk zullen er 95%
betrouwbaarheidsintervallen worden berekend.
• Gegevens over de veiligheid zullen worden vermeld en samengevat aan de hand
van beschrijvende statistiek.
Achtergrond van het onderzoek
De aandoening, MAS, is een ziekte waarbij er een onevenredige vermenigvuldiging
en activatie plaatsvindt van enkele cellen die verantwoordelijk zijn voor het
regelen van de verdedigingsmechanismen van het lichaam (het immuunsysteem).
Hoewel ze in grote aantallen aanwezig zijn, zijn deze specifieke cellen niet in
staat om microben en virussen onschadelijk te maken, maar produceren ze wel
grote aantallen moleculen die overmatige ontstekingen in het lichaam
veroorzaken. Dit kan ernstige schade veroorzaken aan de weefsels en organen en
het kan zelfs levensbedreigend zijn. Om deze ernstige ontsteking te bestrijden,
zijn een dringende en agressieve behandeling en continu medisch toezicht
vereist.
Het experimentele onderzoeksgeneesmiddel emapalumab is ontwikkeld door Sobi AG,
een biotechnologiebedrijf. Het onderzoeksgeneesmiddel is een eiwit dat
vergelijkbaar is met andere eiwitten die het lichaam produceert om vreemde
stoffen of infecties te bestrijden.
Emapalumab is geselecteerd omdat het een eiwit, het zogenaamde
interferon-gamma-eiwit (IFNγ), deactiveert. Er wordt aangenomen dat dit eiwit
verantwoordelijk is voor ontstekingen en weefselschade bij MAS-patiënten. Door
het neutraliseren van IFNγ is het mogelijk dat de ontsteking in het lichaam kan
worden gestopt, waardoor de orgaanbeschadiging wordt gestopt en het lichaam
weer gezonder wordt.
Emapalumab is al toegediend aan 14 gezonde volwassenen en meer dan 30 kinderen,
tot een dosis van 10 mg/kg in sommige patiênten.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is te beoordelen hoe veilig, doeltreffend en
verdraagbaar meerdere infusen zijn van het experimentele onderzoeksgeneesmiddel
emapalumab (de onderzoeksmedicatie) voor het beheersen van deze ziekte en ook
ter controle van de concentraties emapalumab in het bloed en de snelheid
waarmee het geneesmiddel het lichaam verlaat. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt
toegediend in combinatie met een steroïde (bijv. methylprednisolon). Dit
onderzoek heeft een optioneel gedeelte voor genetisch onderzoek.
De hoofddoelstellingen van het onderzoek zijn:
• Het beschrijven van het farmacokinetisch (PK) profiel van emapalumab.
• Het bevestigen van het voorgestelde dosisschema van emapalumab.
• Het beoordelen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van
intraveneuze (i.v.) toedieningen van emapalumab.
• Het voorlopig beoordelen van de werkzaamheid van emapalumab.
• Het beoordelen van de concentraties relevante markers, zoals IFNγ en IFNγ-
geïnduceerde chemokinen (CXCL9, CXCL10).
• Het beoordelen van andere potentiële ziektemarkers (bv. sCD25, sCD163, IL-10,
IL-6, IL-18, TNFα).
• Het voorlopig beoordelen van de immunogeniciteit van emapalumab.
Onderzoeksopzet
• Interventioneel fase 2-onderzoek
• Open-label, internationaal, multicentrisch onderzoek met één
behandelingsgroep.
Onderzoeksproduct en/of interventie
/
Inschatting van belasting en risico
Zolang het onderzoeksgeneesmiddel aanwezig is in het bloed, zijn er mogelijk
risico's aan verbonden:
• Het is mogelijk dat er sneller dan normaal een infectie wordt opgelopen of
dat een infectie uit het verleden terugkeert als gevolg van de werking van het
onderzoeksgeneesmiddel op het immuunsysteem. Dit risico is reeds aanwezig als
gevolg van deze aandoening en van sommige andere geneesmiddelen/behandelingen
die eerder werden ontvangen of zullen ontvangen worden voor deze aandoening,
wat ook het vermogen van het lichaam om infecties te bestrijden, kan
verminderen. Om dit risico te minimaliseren, wordt er preventieve medicatie
ontvangen zolang het onderzoeksgeneesmiddel meetbaar is in het lichaam. De
onderzoeksarts controleert in het bijzonder op tekenen van infecties tijdens
het verloop van het onderzoek.
• Het onderzoeksgeneesmiddel kan een verstorend effect hebben op vaccinaties.
Het is belangrijk om het met de onderzoeksarts te bespreken als er vaccinaties
nodig zijn zolang de activiteit van het onderzoeksgeneesmiddel emapalumab in
het bloed kan worden gedetecteerd.
• Omdat het onderzoeksgeneesmiddel een eiwit is dat niet door het lichaam is
geproduceerd, is het mogelijk dat het inbrengen ervan in de bloedsomloop ervoor
zorgt dat er antistoffen tegen worden aangemaakt. Om te controleren of deze
antistoffen zich tegen het onderzoeksgeneesmiddel keren, wordt op regelmatige
tijdstippen tijdens het onderzoek een bloedonderzoek uitgevoerd.
Tijdens of kort na het infuus:
• Het onderzoeksgeneesmiddel kan een allergische reactie (bijv. uitslag)
veroorzaken zoals elke andere op eiwitten gebaseerde medicatie. Deze reacties
treden echter doorgaans op na de eerste infusen. Omdat er tijdens en na het
infuus continu medisch toezicht is, wordt er onmiddellijk medische verzorging
toegepast.
• Het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend via een centrale lijn (een lang
dun buisje die de onderzoeksarts in een ader in de borstkas plaatst via een
inbrengpunt in de hals) om meerdere naaldprikken zoveel mogelijk te vermijden.
Hiervoor wordt het gebied doorgaans plaatselijk verdoofd. De toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel duurt ongeveer 1 à 2 uur onder nauw toezicht van de
onderzoeksarts.
• Lokale ontsteking op de plaats van het infuus als er geen centrale lijn wordt
gebruikt: de symptomen kunnen warmte, roodheid, jeuk, blauwe plekken, zwelling
en pijn op de plaats van de canule omvatten. Dit risico moet worden vermeden
door zorgvuldige bewaking tijdens het infuus, iets wat voor dit onderzoek is
gepland.
Omdat het onderzoeksgeneesmiddel een experimenteel geneesmiddel is, kunnen er
bijwerkingen zijn die nog niet bekend zijn.
Zie bijlage E voor verdere informatie over de risico's van dit onderzoek.
Publiek
Ch. des Aulx 12
Plan-les-Ouates 1228
CH
Wetenschappelijk
Ch. des Aulx 12
Plan-les-Ouates 1228
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten van beide geslachten 2. Bevestigde sJIA of sterk vermoeden van
sJIA (volgens bijlage A in het protocol)., 3. AOSD patiënten; bevestigde AOSD
diagnose volgens Yamaguchi criteria (Appendix E). 4.Diagnose van actieve MAS,
bevestigd door de behandelende reumatoloog, waarbij het volgende is bepaald:
Febriele patiënt met het volgende:
- Ferritine > 684 ng/ml
en twee van volgende:
- Plaatjestelling <= 181 x10^9/l
- AST-concentratie > 48 U/l
- Triglyceriden > 156 mg/dl
- Fibrinogeenconcentratie <= 360 mg/dl.
(Zie bijlage B), 5. De patiënt vertoont een ontoereikende respons op een
behandeling met hoge doses i.v. glucocorticoïde toegediend gedurende minstens 3
dagen volgens de lokale standaardzorg (met inbegrip maar niet beperkt tot
impulsen van 30 mg/kg methylprednisolon (mPDN) op 3 opeenvolgende dagen).
Een hoge dosis i.v. glucocorticoïde mag niet lager zijn dan 2 mg/kg/dag
equivalent PDN in 2 opgedeelde doses (of tenminste 60 mg/dag bij patiënten van
30 kg of meer). In geval van snelle verergering van de toestand en/of
laboratoriumparameters van de patiënt, mag de inclusie gebeuren binnen minder
dan 3 dagen vanaf het starten met de hoge dosis i.v. glucocorticoïden., 6.
Tocilizumab, TNF remmers en canakinumab, indien deze gebruikt worden, moeten
worden gestopt voordat met emapalumab wordt gestart. 7. Geïnformeerde
toestemming verstrekt door de patiënt (zoals vereist door de lokale wetgeving)
of door de wettelijke vertegenwoordiger(s) van de patiënt met de instemming van
patiënten die wettelijk in staat zijn om deze te verstrekken, zoals van
toepassing., 6. Geaccepteerd hebben om een zwangerschap te vermijden wanneer de
patiënt postpuberaal is.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Diagnose van vermoedelijke of bevestigde primaire HLH of HLH volgend op een
neoplastische
ziekte. 2. Infecties met actieve mycobacteriën (typisch en atypisch),
Histoplasma Capsulatum, Shigella,
Salmonella, Campylobacter en Leishmania., 3. Klinisch vermoeden van
latente tuberculose., 4. Positieve serologie voor HIV-antilichamen., 5.
Aanwezigheid van maligniteit., 6. Patiënten met een andere gelijktijdige ziekte
of misvorming die een ernstige invloed heeft op de cardiovasculaire functie,
long-, CZS-, lever- of nierfunctie die, naar het oordeel van de onderzoeker,
een significante invloed kan hebben op de waarschijnlijkheid om te reageren op
de behandeling en/of beoordeling van de veiligheid van emapalumab., 7.
Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor een van de bestanddelen
van het onderzoeksgeneesmiddel., 8. Toediening van een BCG-vaccin binnen 12
weken voorafgaand aan de screening., 9. Ontvangst van een levend of levend
verzwakt vaccin (behalve BCG) binnen 6 weken voorafgaand aan de screening., 10.
Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-004223-23-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03311854 |
| CCMO | NL61939.041.17 |