Elektrische Directe Stimulatie van Perifere Zenuwen voor verbetering van Regeneratie - Veiligheid & Toepasbaarheid

Ondanks onderzoeksinspanningen om perifere zenuw regeneratie te stimuleren,
heeft dit nog niet geleid tot verbetering van de uitkomst voor patiënten met
een zenuwletsel. Verschillende manieren werden met dit doel in het laboratorium
onderzocht, maar tot heden was het niet mogelijk om een specifieke methode te
implementeren in de klinische praktijk. Een van de onderzochte methodes betreft
kortdurende elektrische stimulatie (ES) van een beschadigde zenuw. Elektrische
stimulatie is uitgebreid onderzocht in proefdieren, en het is een betrouwbare
methode gebleken om axonale uitgroei te stimuleren. Het werkingsmechanisme
berust op het verhogen van de expressie van neurotrofe factoren, via cyclisch
AMP en regeneratie-gebonden genexpressie. (Gordon 2016)

Elektrische stimulatie is na dit uitgebreide basaal wetenschappelijk onderzoek
toegepast bij patiënten, en effectief gebleken in onderzoeksverband. Het aantal
patiënten dat onderzocht is, is echter nog beperkt. Kortdurende (gedurende 1
uur) elektrische stimulatie na operatie met een frequentie van 20 Hz bleek
effectief te zijn (Chan 2016).

De onderstaande studies zijn gepubliceerd, dan wel gepresenteerd op een congres.
1. Ernstige zenuw beknelling: carpaal tunnel syndroom (Gordon 2010)
In een gerandomiseerd onderzoek werd bij 11 patienten ES toegepast na
operatieve decompressie. De resultaten werden vergeleken met 10 controle
patienten. De stimulatie groep had significant betere axonale regeneratie 6-8
maanden na hun carpale tunnel syndroom operatie; bij hen nam het aantal
motorische eenheden (gemeten met MUNE, Gooch 2014) toe van 150 +/- 62 naar 290
+/- 140 (gemiddeld +/- standaard deviatie) (p<0,05). In de controlegroep nam
het aantal motorische eenheden niet toe (p>0,2). De geleidingssnelheid van de
zenuw verbeterde significant in de stimulatie-groep, maar niet in de
controle-groep. Klinische uitkomstmaten verbeterden in beide groepen.

2. Vingerzenuw herstel (Wong 2015)
Patiënten bij wie een totale doorsnijding van de vingerzenuw was opgetreden
werden behandeld met operatief herstel. Na de zenuwhechting werden fijne
draad-elektrodes aangebracht voordat de huid werd gesloten. Na de operatie
werden de patiënten gerandomiseerd om hetzij 1 uur ES hetzij 1 uur
nep-stimulatie te ondergaan. Patiënten werden tot 6 maanden gevolgd door een
geblindeerde onderzoeker om het gevoel vast te leggen met 2 puntdiscriminatie,
druk drempel, en dunne vezel test. Het functionele herstel werd gemeten middels
de DASH vragenlijst (Disability of Arm, Shoulder, and Hand).
Er werden 36 patienten geincludeerd, 18 in elke groep. Bij de patienten in de
ES groep werden grotere verbeteringen vastgesteld in alle onderzochte
gevoels-modaliteiteiten 5-6 maanden na de operatie, in vergelijking met de
controlegroep. Er was een trend dat de functionele verbetering groter was in de
onderzoeksgroep, maar dit was statistisch niet significant (P>0,01).

3. Peroperatief rekletsel van de n accessorius (Barber 2018)
Verminderde schouderfunctie is een veel voorkomende complicatie na nek
dissectie ivm halskanker, als gevolg van rekletsel van de n accessorius.
Volwassen patienten die een nekdissectie zouden ondergaan werden geincludeerd.
De onderzoekspatienten ondergingen per-operatieve elektrische stimulatie van de
n acessorius na afloop van de nekdissectie. De controlegroep kreeg geen
stimulatie. De primaire uitkomstmaat was de Constant-Murley Schouder score,
waarbij een vergelijking werd gemaakt van uitgangswaarde tot 12 maanden na de
operatie.
Er werden 54 patienten gerandomiseerd (1:1). De schouder-scores in de ES groep
waren significant lager dan die in de controlegroep, passend bij een een betere
schouderfunctie in de ES groep (p=0,007). Er trad een achteruitgang van
schouderfunctie op bij 4 patienten in de ES groep, in vergelijking met 17
patienten in de controlegroep (p=0.023). Er werd geconcludeerd dat
per-operatieve stimulatie een positief effect had op zenuw-herstel na een
rekletsel.

4. Ernstige zenuw beknelling: n ulnaris beknelling (Morhart 2018, Power 2019)
In een studie werden 24 patienten geincludeerd en gerandomiseerd naar
post-operatieve elektrische stimulatie of nep-stimulatie, na een operatieve
decompressie van de n ulnaris ter hoogte van de elleboog. Dit cohort bestond
uit 16 onderzoekspatienten en 8 controles. Patienten werden vervolgd tot drie
jaar na hun operatie. In de patienten met ES werd een groter aantal motorische
eenheden vastgesteld met MUNE (+/- 180 vs 90). Het werd geconcludeerd dat ES
zenuw herstel na operatieve decompressie verbetert.

5. Zenuwtransfer voor herstel van de m biceps (Morhart 2018)
Een zenuwtransfer van een fascikelbundel van de n ulnaris naar de n
musculocutaneus (Oberlin transfer) wordt toegepast bij patienten die een
verlamming van de m biceps hebben ten gevolge van een zenuw tractieletsel. Deze
operatie resulteert gewoonlijk in een herstel van de m biceps tot een kracht
graad 4/4+, gemeten volgens de MRC (Medical Research Council) die loopt van 0
tot 5. De onderzoeksgroep bestond uit 9 patiënten, en werd vergeleken met 9
controles. De mediane kracht in de onderzoeksgroep was 5, versus 4+ in de
controle groep. De kwantitatieve kracht was 12 kg (onderzoeksgroep) versus 6 kg
(controlegroep). De DASH vragenlijst verminderde van 60 pre-operatief tot 40
(onderzoeksgroep) versus 50 (controlegroep).

Samenvattend is er slechts een beperkt aantal kleine series betreffende ES
gepubliceerd (of gepresenteerd op een congres), bij patienten met een
zenuw-compressie-syndroom, na zenuw-reconstructie, en na zenuw rekletsel. De
huidige literatuur kent de volgende beperkingen: 1) het aantal patienten per
serie is klein 2) alle studies zijn verricht door / in samenwerking met
dezelfde Canadese onderzoeksgroep 3) Het effect bij andere types zenuwletsel is
nog niet onderzocht, bijvoorbeeld proximale letsels (plexus brachialis letsel),
zenuwletsels bij kinderen, letsel van hersenzenuwen andesr dan de n
accessorius. De veiligheid en toepasbaarheid van ES is nog niet onderzocht bij
deze "nieuwe" patient-categorieën, en de werkzaamheid is nog niet vastgesteld
in deze groepen. Het is niet aangetoond dat het breed klinisch implementeren
van ES bij alle typen zenuwletsel gerechtvaardigd is.

Barber, B., H. Seikaly, K. Ming Chan, R. Beaudry, S. Rychlik, J. Olson, M.
Curran, P. Dziegielewski, V. Biron, J. Harris, M. McNeely and D. O'Connell
(2018). "Intraoperative Brief Electrical Stimulation of the Spinal Accessory
Nerve (BEST SPIN) for prevention of shoulder dysfunction after oncologic neck
dissection: a double-blinded, randomized controlled trial." J Otolaryngol Head
Neck Surg 47(1): 7.
Chan, K. M., M. W. Curran and T. Gordon (2016). "The use of brief post-surgical
low frequency electrical stimulation to enhance nerve regeneration in clinical
practice." J Physiol 594(13): 3553-3559.
Gooch, C. L., T. J. Doherty, K. M. Chan, M. B. Bromberg, R. A. Lewis, D. W.
Stashuk, M. J. Berger, M. T. Andary and J. R. Daube (2014). "Motor unit number
estimation: a technology and literature review." Muscle Nerve 50(6): 884-893.
Gordon, T. (2016). "Electrical Stimulation to Enhance Axon Regeneration After
Peripheral Nerve Injuries in Animal Models and Humans." Neurotherapeutics
13(2): 295-310.
Gordon, T., N. Amirjani, D. C. Edwards and K. M. Chan (2010). "Brief
post-surgical electrical stimulation accelerates axon regeneration and muscle
reinnervation without affecting the functional measures in carpal tunnel
syndrome patients." Exp Neurol 223(1): 192-202.
Morhart, M. (2018). Electrical Stimulation in the PNS: What*s New and What
Works? American Society of Peripheral Nerve (ASNP annual conference). Phoenix
AZ.
Power, H.A., Morhart M.J., Olson J.L., Chan K.M. (2019) "Postsurgical
Electrical Stimulation Enhances Recovery Following Surgery for Severe Cubital
Tunnel Syndrome: A Double-Blind Randomized Controlled Trial." Neurosurgery.
2019 [Epub ahead of print]
Wong, J. N., J. L. Olson, M. J. Morhart and K. M. Chan (2015). "Electrical
stimulation enhances sensory recovery: a randomized controlled trial." Ann
Neurol 77(6): 996-1006.

Het primaire doel van het onderzoek is om aan te tonen dat ES veilig en
toepasbaar is bij diverse patient-categorieën. Het secundaire doel is om een
inschatting te kunnen maken van de effect-grootte, zodat toekomstige (grotere)
studies kunnen worden ontworpen.

Het betreft een prospectief gerandomiseerd onderzoek waarbij patiënten worden
geincludeerd bij wie - volgens de huidige zorg standaard - een indicatie
bestaat voor een operatieve behandeling van het zenuwletsel. De patiënten
zullen worden gerandomiseerd om korte ES te krijgen van de betreffende zenuw
tijdens (of direct na) de zenuw-operatie, of om geen ES te krijgen.

Kortdurende elektrische stimulatie zal worden toegepast op de betreffende zenuw, proximaal van het letsel. De ES zal worden toegepast gedurende 1 uur, met een frequentie van 20 Hertz, conform eerdere studies. In de meerderheid van de patiënten zal ES worden toegepast tijdens de zenuw-operatie. In controle patienten zal dan geen stimulatie worden toegepast. In compressie-neuropathie van de plexus brachialis zal de elektrische stimulatie worden toegepast in de uitslaap-kamer, direct aansluiten aan de operatie. De elektroden worden tijdens de operatie ingebracht, en worden na de stimulatie uitgenomen. In deze patiënt categorie zal bij controle patiënten nep-stimulatie worden toegepast, gezien de geblindeerde studie-opzet.

Het risico van een nadelig effect wordt ingeschat als praktisch nul. Vanuit een
theoretisch oogpunt zal kortdurende elektrische stimulatie niet kunnen
resulteren in een complicatie / bijwerking. In de patient groepen die werden
gepubliceerd (of gepresenteerd) werden geen nadelige effecten gerapporteerd.
Elektrische stimulatie werd goed verdragen (bij wakkere patienten) en geen
nadelige effecten werden evenmin vastgesteld bij patienten bij wie ES werd
toegepast, maar waarvan de resultaten nog niet werden gerapporteerd
(persoonlijke communicatie met K.M. Chan).

De belasting van de patient kan worden onderverdeeld in de belasting tijdens de
elektrische stimulatie, en de belasting door de uitvoeriger post-operatieve
evaluatie.

De belasting van de elektrische stimulatie zeld is afhankelijk van het type
zenuwletsel.
- wanneer de elektrische stimulatie tijdens de operatie wordt toegepast, kan
het zijn dat dit de operatie-duur verlengt. In het overgrote deel van de
operaties zal de tijd van de elektrische stimulatie (1 uur) worden gebruikt om
delen van de operatie uit te voeren waarbij de betreffende zenuw niet wordt
gemanipuleerd in het operatiegebied. Tijdens de meeste operaties is het nodig
om een zenuw-graft uit het been van de patiënt uit te nemen, hetgeen minstens
zo veel tijd in beslag neemt als de elektrische stimulatie. In een klein deel
van de gevallen kan de duur van de narcose langer zijn.
- wanneer de elektrische stimulatie plaatsvindt na de operatie, zal dit
geschieden in de uitslaapkamer. Ten gevolge van de elektrische stimulatie kan
de patiënt een spierspanning voelen tijdens de stimulatie. Het ongemak van deze
spierspanning zal worden vastgelegd middels een NRS (Numeric Rating Scale). Na
de stimulatie (of nep-stimulatie) zullen de draad-elektrodes worden uitgenomen,
hetgeen minder onplezierig voelt dan het uitnemen van een infuus.

De post-operatieve follow-up van de patiënt is uitgebreider dan in de huidige
poliklinische praktijk. De patiënt zal op vastgestelde tijdstippen worden
teruggezien, met gelijkblijven van het aantal post-operatieve bezoeken. Tijdens
de poliklinische follow-up zullen uitgebreidere onderzoeken worden verricht,
hetzij tijdens het lichamelijk onderzoek (hetgeen waarschijnlijk niet meer dan
10 minuten extra tijd zal vergen), of met aanvullend onderzoek (EMG/MUNE).
Tevens zal een vragenlijst worden afgenomen.

Het verwachte voordeel voor patienten bij wie elektrische stimulatie wordt
toegepast, is dat zij een beter herstel van zenuwfunctie krijgen. Dit betekent
dat zij beter (of eerder) herstel krijgen van de kracht van de m biceps,
handfunctie, of gezichtsmimiek, afhankelijk van de zenuw die het zenuwletsel
betreft.