De rol van stoornissen in het endocannabinoid system door stress in de vroege jeugd in de extinctie van angstherinneringen

Mishandeling, verlies van ouders, seksueel misbruik en andere traumatische
ervaringen in de kindertijd komen helaas vaak voor in onze samenleving. Een
daartoe ingerichte database toont dat stress en traumatische ervaringen vroeg
in het leven predisponeren tot het ontwikkelen van stemmings- en
angststoornissen, inclusief posttraumatische stressstoornis (PTSS), een
stoornis die aanzienlijke beperkingen met zich meebrengt en gekenmerkt wordt
door het voortdurend herinnerd worden aan het trauma door intrusieve
flashbacks, levendige herhinneringen, of terugkerende dromen. Patiënten kunnen
moeite hebben met het zich concentreren, en met in- en doorslapen. Zij kunnen
overmatig allert, prikkelbaar en agressief zijn. De frequentie van het
blootstellen aan trauma*s varieert van 50 tot 70% in verschillende landen, en
PTSS heeft een life-time prevalentie van ca. 8% in zowel de VS als Europa.
*Prolonged Exposure Therapy* (PE) is een empirisch-gevalideerde, eerste keuze
behandeling, waarbij herhaalde blootstelling aan angst-gerelateerde cues plaats
vindt om tot *extinctie* (uitdoving) van de angst te komen en het voorkomen van
vermijding van deze cues. Een aanzienlijk deel van de patiënten hebben echter
een onvolledige behandelrespons of een onvoldoende blijvende verbetering,
voornamelijk door het feit dat het extinctieleren, wat de kern-mechanisme is
van de PE therapie, kwetsbaar is voor het weer terug laten keren van de aan de
cues gekoppelde angst. Een veel belovende nieuwe strategie is het getimed
toevoegen van farmacotherapie aan de exposure behandeling om zo het effect te
versterken. Recente bevindingen wijzen er op dat het toedienen van
hydrocortison, een synthetische vorm van het lichaamseigen stress-hormoon
cortisol, de stress-adaptatie en de extincite van angst-herinneringen
verbetert. Het toedienen van hydrocortison voorafgaande aan de (op extinctie
gebaseerde) exposure therapie gaf een grotere reductie van het totaal aan
PTSS-symptomen in verglijking met placebo. Een resultaat dat vooral verklaard
werd door een significant betere bestendiging van het effect.

Van glucocorticoïd hormonen is bekend dat zij synergistisch werken met anderen
door stress geactiveerde neuromodulatie systemen, zoals noradrenaline en
corticotropin-releasing factor (CRF), in het basolaterale complex van de
amygdala (BLA), en zo een optimale versterking induceren van het bestendigen
van lange termijn herinneringen van emotionele spanning-oproepende
belevenissen. Recent onderzoek bij knaagdieren toont, dat glucocorticoïd
hormonen hun werking uitoefenen via het aanzetten van het endogene cannabinoïd
(endocannabinoïd) systeem. Om deze reden heeft staat het endocannabinoïd
systeem nu in de belangstelling voor de rol bij leren en geheugen, en in het
bijzonder ook bij stress adaptatie en extinctie van herinneringen.

Het endocannabinoïd systeem bevat twee klassen van receptoren (CB1 en CB2),
endogene cannabinoïden (eCBs; anandamide (AEA) en 2-arachidonylglycerol (2-AG))
en enzymen voor hun hydrolyse. AEA en 2-AG reguleren zowel de exciterende als
inhiberende neurotransmissie in het brein en spelen daarmee een sleutelrol in
de fine-tuning van neurale activiteit. Presynaptische CB1 receptoren (CB1Rs)
komen vooral voor in de hippocampus, amygdala en prefrontale cortex. Zij
moduleren het vuren van zowel exciterende glutamaterge als van inhiberende
GABAerge neuronen in de amygdala. Zij spelen daarmee een belangrijke rol in
emotioneel leren. Er is veel bewijs dat endocannabinoïden en exogene
cannabinoïde stoffen cognitieve functies moduleren. Cannabinoïden belemmeren
niet alleen het weer ophalen van herinneringen, maar zijn ook essentieel voor
het vormen van nieuwe herinneringen, en hiermee ook voor de extinctie van
angst-herinneringen.

Roozendaal en anderen hebben significante veranderingen aangetoond in het
endocannabinoïd systeem van patiënten met PTSS, zoals een reductie in 2-AG en
AEA en een upregulatie van CB1 receptoren. Pre-klinisch onderzoek suggereert
dat *early-life stress* (ELS) verstoringen veroorzaakt in het endocannabinoïd
systeem die hydrocortison ineffectief maken als adjuvant bij exposure therapie.
Bovendien suggereren bevindingen van de groep van Roozendaal dat ELS blijvende
disfuncties te weeg brengen van het endocannabinoïd systeem en dat deze
disfuncties verantwoordelijk zijn voor de lange term beperkingen in stress
adaptatie en extinctie van angst-herinneringen. Dit suggereert dat patiënten
met PTS S en ELS een verstoord endocannabinoïd systeem hebben en daardoor
minder baat hebben bij exposure therapie.
Hoewel diermodellen nuttig zijn en soortgelijke bevindingen verwacht mogen
worden bij mensen, is het nog niet bekend in welke mate de bevindingen uit het
dieronderzoek geëxtrapoleerd kunnen worden naar mensen om effecten van ELS te
verklaren. Het is goed mogelijk dat kritische perioden in de ontwikkeling van
hersengebieden verschillen tussen soorten. Eerste resultaten van onderzoek bij
gezonde vrijwilligers tonen, dat exogene cannabinoïden, zoals
tetrahydrocannabinol (THC), extinctie leren inderdaad versterken. Een
bijkomende, opvallende klinische observatie is dat een behoorlijk deel van
patiënten met PTSS cannabis gebruiken als *zelfmedicatie* om hun symptomen te
verlichten. Dit lijken in het bijzonder PTSS patiënten met een chronisch beloop
verbonden met ELS.

Het huidige onderzoek zal in twee deelstudies het effect vergelijken van het
toedienen van hydrocortison met het toedienen van THC bij gezonde vrijwilligers
met en zonder ELS. Wij zullen THC geven in de vorm van Namisol®, een extract
van natuurlijke cannabis. Namisol® kan eenvoudig oraal worden ingenomen. Het
effect van Namisol® is onderzocht bij patiënten multiple sclerosis, dementie,
chronische pancreatitis, postoperatieve chronische pijn, en patiënten die
abdominale chirurgie ondergingen. Er is nog geen onderzoek gedaan naar het
effect van Namisol® als adjuvant bij exposure therapie ter verbetering van
symptomen van stress-gerelateerde stoornissen. Het doel van het huidige
onderzoek is het bereiken van een *proof of concept*, namelijk, dat het
toedienen van cannabinoïden en corticosteroïden verschillende effecten hebben
op extinctie leren (als een experimenteel model voor exposure therapie) en de
daarbij horende neurale correlaten afhankelijk van de aanwezigheid van ELT. Als
onze hypothese bevestigd wordt kan dit vervolg krijgen in fase met klinisch
onderzoek waarin het effect van het geven van een cannabinoïd of corticosteroïd
vooraf gaande aan exposure therapie bij patiënten met PTSS met en zonder ELS
onderzocht kan worden. Ons uiteindelijke doel is het verbeteren van de
uitkomsten van exposure therapie.

Het primaire doel van dit onderzoek is nagaan of het toedienen van een
cannabinoïd effectiever is dan dat van een corticosteroïd om het uitdoven
(extinctie) van angst-herinneringen makkelijker te maken. Wij zullen dat doen
in een experimenteel model van exposure therapie in gezonde individuen met ELS,
in twee aparte deelstudies.

Bijkomende doelen:

1) Het onderzoeken van de uiteenlopende effecten van THC en hydrocortison op de
activiteit van relevante hersenstructuren (bijv. hippocampus, amygdala en
linker anterieure temporaal lob) tijdens het ophalen van autobiographische
herinneringen in groepen met en zonder ELS.

2) Het onderzoeken van de uiteenlopende effecten van THC en hydrocortison op de
activiteit van de amygdala tijdens het verwerken van biologisch belangrijke
prikkels in groepen met en zonder ELS.

3) Het vergelijken van de structurele morfologie (grijze stof, witte stof)
tussen groepen met en zonder ELS.

4) Het vast stellen van het effect van ELS op biologische *markers* van het
functioneren van het endocannabinoïd systeem (bijv. endocannabinoïden (AEA en
2-AG), CB1 gen DNA-methylatie en CB1 receptor expressie)

We zullen in twee deelstudies een 2 (between) bij 2 (within) mixed factorieel
crossover, double blind, placebo-gecontroleerd design gebruiken met als
factoren ELS (met ELS vs. zonder ELS) and DRUG [ deelstudie 1:hydrocortison
(20mg) vs. placebo; deelstudie 2: THC (8mg)vs. placebo].

Om de rol van het endocannabinoïd systeem in de extinctie van angst-herinneringen en stress adaptatie te onderzoeken, zullen we beproefde gedragsmatige en neuroimaging paradigma>s gebruiken, waaronder (1)een klassieke >fear conditioning>, >extinction> en >recall> taak, (2) een autobiografische herinnering >recall> taak en (3) een >dynamic facial expression> taak. We zullen in twee deelstudies het effect bepalen van twee verschillende farmacologische interventies: THC (8mg), hydrocortison (20mg) in de angst-herinnering >recall> taak. Voor de controle conditie zullen we een >dubbele placebo procedure> gebruiken.

Voor elk van de twee deelstudies bestaat het onderzoek uit een screening,
klinische metingen, en de uitvoering van drie cognitieve taken die relevant
zijn voor het aanleren van de koppeling van angst aan de cues en het afleren
(de extinctie) buiten de MRI-scanner en het uitvoeren van twee cognitieve taken
in te MRI-scanner. Verder worden er met de MRI-scanner zogenaamde *resting
state* opnamen gemaakt en structurele opnamen. Deze metingen gebeuren tijdens
een een-daagse sceenings sessie, en twee twee-daagse test sessies. De screening
zal ongeveer twee uur kosten. De test sessies zullen telkens op twee
opeenvolgende dagen plaatsvinden, waarbij telkens de sessie op de eerste dag
ongeveer zeven uur duurt en die op de tweede dag één uur.