Onderzoeksdoelstellingen:Primaire doelstelling* Aantonen dat avelumab in combinatie met axitinib superieur is aan monotherapie met sunitinib voor het verlengen van PFS of OS in de eerstelijnsbehandeling van PD-L1 positieve patiënten met aRCC.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nier- en urinewegneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Progressievrije overleving (PFS) op basis van geblindeerde onafhankelijke
centrale beoordeling (BICR) volgens RECIST v.1.1. voor PD-L1 postieve patienten.
Algemene overleving (OS) voor PD-L1 postieve patienten.
Secundaire uitkomstmaten
Progressievrije overleving (PFS) op basis van geblindeerde onafhankelijke
centrale beoordeling (BICR) volgens RECIST v.1.1. voor patienten die geen
PD-L1 expressie hebben.
Algemene overleving (OS) voor patienten die geen PD-L1 expressie hebben.
* Objectieve respons (OR), ziektecontrole (Disease Control, DC), tijd tot
tumorrespons (Time to Tumor Response, TTR) en duur van respons (DR) op basis
van BICR-beoordeling en op basis van beoordeling door de onderzoeker, volgens
RECIST v.1.1.
* Progressievrije overleving (PFS) op basis van beoordeling door de
onderzoeker, volgens RECIST v.1.1.
* Progressievrije overleving in de volgende lijn therapie (PFS2)
* Bijwerkingen (adverse events, AE*s) en afwijkende laboratoriumresultaten
gegradeerd volgens de *Common Terminology Criteria for Adverse Events* (CTCAE)
v4.03 van het
National Cancer Institute (Appendix 6); vitale functies (bloeddruk, hartslag).
* Tijd tot beëindiging/falen van behandeling door toxiciteit
* Beëindiging van behandeling door toxiciteit
* FK-parameters waaronder dalconcentraties (Cdal) van avelumab en
dalconcentraties (Cdal) en maximum concentraties (Cmax) van axitinib
* Biomarkerstatus van tumorweefsel (d.w.z., positief of negatief; op basis van,
bijvoorbeeld,
PD-L1-expressie en/of kwantificering van tumor-infiltrerende CD8+ T-lymfocyten
zoals bepaald door middel van immunohistochemie [IHC]).
* Metingen van klinische resultaten (PFS, OS, OR, DC, TTR en DR) in
biomarker-positieve en biomarker-negatieve deelgroepen.
* Antilichamen tegen geneesmiddelen (anti-drug antibodies, ADA*s; nAbs) van
avelumab in combinatie met axitinib.
* Door de patiënt gemelde resultaten (Patient reported outcomes, PRO*s):
FACT-Kidney Symptom Index (FKSI-19), EuroQol 5 dimensies (EQ 5D).
Achtergrond van het onderzoek
Over het geheel genomen ondersteunt het waargenomen risico/baten-profiel het
verdere onderzoek van avelumab in combinatie met axitinib in de
patiëntenpopulatie die voor dit onderzoek is gekozen.
Het voorgestelde fase 3-klinische onderzoek heeft tot doel om de werkzaamheid
en veiligheid van avelumab in combinatie met axitinib te beoordelen en het
aantonen van superieure PFS van deze combinatie versus monotherapie met
sunitinib in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met aRCC.
Zie voor meer informatie protocol achtergrond/rationale.
Doel van het onderzoek
Onderzoeksdoelstellingen:
Primaire doelstelling
* Aantonen dat avelumab in combinatie met axitinib superieur is aan
monotherapie met sunitinib voor het verlengen van PFS of OS in de
eerstelijnsbehandeling van PD-L1 positieve patiënten met aRCC.
Secundaire doelstellingen
* Aantonen dat avelumab in combinatie met axitinib superieur is aan sunitinib
voor het verlengen van PFS in de eerstelijnsbehandeling van geselecteerde
patiënten met aRCC die geen PD-L1 expressie hebben.
Aantonen dat avelumab in combinatie met axitinib superieur is aan sunitinib
voor het verlengen van OS in de eerstelijnsbehandeling van geselecteerde
patiënten met aRCC die geen PD-L1 expressie hebben.
* Het vergelijken van avelumab in combinatie met axitinib met monotherapie met
sunitinib in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met aRCC, met betrekking
tot totale overleving.
* Het beoordelen van andere uitkomstmaten van werkzaamheid van avelumab in
combinatie met axitinib en monotherapie met sunitinib in de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met aRCC.
* Het beoordelen van PFS in de volgende lijn therapie(PFS2)
* Het beoordelen van het totale veiligheidsprofiel van avelumab in combinatie
met axitinib en
monotherapie met sunitinib in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met aRCC.
* Het beoordelen van de populatiefarmacokinetiek van avelumab en axitinib
wanneer het in combinatie wordt toegediend.
* Het beoordelen van de tijd tot beëindigen/falen van de behandeling door
toxiciteit en het beoordelen van het deel van de patiënten die gestopt zijn met
de behandeling door toxiciteit
* Het beoordelen van voorspellende biomarkers in tumorweefsel vóór de
behandeling die kunnen helpen bij het identificeren van een deelgroep van
patiënten met de grootste kans op een succesvolle behandeling met avelumab in
combinatie met axitinib and monotherapie met
sunitinib.
* Het beoordelen van de immunogeniciteit van avelumab in combinatie met
axitinib.
* Het beoordelen van de effecten van avelumab in combinatie met axitinib en
monotherapie
met sunitinib naar aanleiding van door patiënten gemelde resultaten.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, multinationaal, gerandomiseerd, open-label onderzoek in
meerdere centra met 2 parallelle groepen waarbij wordt gepland om ongeveer 830
patiënten te randomiseren, waarvan minimaal 580 patienten die PD-L1 positief
zijn, in een verhouding van 1:1 om ofwel avelumab in combinatie met axitinib of
monotherapie met sunitinib te ontvangen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In groep A krijgen patiënten: > Avelumab als een 1 uur durend infuus Q2W in een cyclus van 6 weken. > Axitinib p.o. b.i.d., met of zonder voedsel, volgens een continu doseringschema. In groep B krijgen patiënten: > Sunitinib p.o. 50 mg q.d. volgens een schema van 4 weken met behandeling gevolgd door 2 weken zonder behandeling (volgens het 4/2 schema in cycli van 6 weken).
Inschatting van belasting en risico
Volgens de resultaten van twee klinisch-oncologische onderzoeken bij patiënten
met verschillende solide tumoren zijn de volgende bijwerkingen waargenomen in
een groep van 1.738 proefpersonen die met avelumab werden behandeld:
Bijwerkingen waargenomen bij 10 of meer op de 100 proefpersonen (zeer vaak
voorkomend):
* Algemene klachten en verschijnselen: Vermoeidheid, misselijkheid, dunne of
waterige ontlasting (diarree), verstopping, verminderde eetlust,
gewichtsverlies, braken, laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede), buikpijn,
hoesten, koorts, kortademigheid, gezwollen voeten en benen, rugpijn,
gewrichtspijn.
Reacties die optreden tijdens of na het infuus:
Mogelijk koude rillingen of beven, koorts, blozen, rugpijn, buikpijn,
kortademigheid of piepende ademhaling, afname van de bloeddruk, netelroos.
De volgende bijwerkingen (die samenhangen met het gebruik van de avelumab plus
axitinib) zijn waargenomen bij meer dan 10% van de 55 patiënten die met de
combinatie van beide onderzoeksgeneesmiddelen behandeld zijn: Verminderde
eetlust, afgenomen schildklierfunctie, smaakstoornis, hoge bloeddruk, heesheid,
verhoogde bloedwaarden van leverenzymen (bloedtesten van de leverfunctie) zoals
alanine-aminotransferase en aspartaat-aminotransferase, verhoogde bloedwaarden
van alvleesklierenzymen (bloedtesten van de alvleesklierfunctie) zoals amylase
en lipase, ontsteking van de huid (inclusief huiduitslag, jeukende huid,
roodheid of blaren op de huid), dunne of waterige ontlasting (diarree),
slijmvliesontsteking, spierpijn, misselijkheid, reacties die optreden tijdens
of na het infuus (symptomen zoals koude rillingen, koorts, spierpijn,
kortademigheid, lage of hoge bloeddruk), gewrichtspijn, eiwitten in de urine,
pruritus (jeuk), roodheid en/of pijn in handen en voeten, kortademigheid, pijn
of zwelling in de mond, vermoeidheid, braken, gewichtsafname.
Bijwerkingen op het immuunsysteem, waargenomen bij minstens >= 10% van de
proefpersonen: afgenomen schildklierfunctie, ontsteking van de huid (inclusief
huiduitslag, jeukende huid, roodheid of blaren op de huid).
Daarnaast zijn er nog andere (minder vaak voorkomende bijwerkingen) van
avelumab alsmede bijwerkingen van avelumab plus axitinib en sunitinib en
axitinib. Deze bijwerkingen worden beschreven in de patienteninformatie.
Daarnaast kunnen er bijwerkingen zijn ten gevolge van de studieprocedures.
Publiek
East 42nd Street 235
New York, NY 10017
US
Wetenschappelijk
East 42nd Street 235
New York, NY 10017
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Diagnose:
Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of metastatisch
niercelcarcinoom met een heldercellige component. Een formaline-gefixeerd, in
paraffine-ingebed (FFPE) blokje tumorweefsel van een de novo tumorbiopsie,
vekregen tijdens de screening, is nodig. Als alternatief kan een recent
verkregen gearchiveerd FFPE blokje tumorweefsel (gesneden coupes worden niet
geaccepteerd) van een primaire tumorresectie of -biopsie worden afgestaan. Als
een FFPE blokjes tumorweefsel niet binnen de geldende regels geleverd kan
worden, zijn 15 ongekleurde preparaten aanvaardbaar. Beschikbaarheid van een
gearchiveerd FFPE blokjes tumorweefsel van primaire diagnose specimen (of 15
ongekleurde preparaten). Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd
volgens RECIST dat niet eerder werd bestraald;
2. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd informatie- en
toestemmingsformulier, dat aantoont dat de patiënt (of een wettelijk
aanvaardbare vertegenwoordiger, voor zover toegestaan volgens lokale
richtlijn/praktijk) informatie heeft ontvangen over alle pertinente aspecten
van het onderzoek.
3. Patiënten die bereid en in staat zijn zich te houden aan de geplande
bezoeken, het behandelingsplan, de laboratoriumtests en andere
onderzoeksprocedures.
4. Leeftijd *18 jaar (*20 jaar in Japan).
5. Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
6. ECOG PS 0 of 1.
7. Geen bewijs van ongecontroleerde hypertensie zoals gedocumenteerd door 2
bloeddrukmetingen (BD) als uitgangswaarde die ten minste 1 uur na elkaar zijn
genomen. De systolische BD-metingen bij de uitgangswaarde moeten *140 mm Hg en
de diastolische BD-metingen bij de uitgangswaarde moeten *90 mm Hg zijn. Het
gebruik van antihypertensiva om de BD onder controle te houden is toegestaan.
8. Voldoende beenmergfunctie, waaronder:
a. Absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) *1.500/mm3 of
*1,5 x 109/l;
b. Bloedplaatjes *100.000/mm3 of *100 x 109/l;
c. Hemoglobine *9 g/dl (kan een transfusie zijn).
9. Voldoende nierfunctie, waaronder:
a. Geschatte creatinineklaring >= 50 ml/min zoals berekend door middel van de
vergelijking van Cockcroft-Gault (CG).
b. Eiwit in de urine < 2+ volgens urinedipstick. Als de dipstick *2+ is, dan
moet eiwit in de urine over 24 uur < 2 g per 24 uur zijn.
10. Voldoende leverfunctie, waaronder:
a. Totaal bilirubine in serum *1,5 x ULN;
b. Aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) *2,5 x
ULN.
11. Ejectiefractie linkerventrikel (Left ventricular ejection fraction, LVEF) >=
onderlimiet van de normaalwaarde (lower limit of normal, LLN) zoals beoordeeld
door middel van ofwel een multigated acquisition (MUGA)-scan of een
echocardiogram (ECHO).
12. Zwangerschapstest op serum (bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen)
negatief bij de screening.
13. Mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten
die kinderen kunnen krijgen en het risico lopen om zwanger te worden moeten
instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden (zie
rubriek *4.3.1) gedurende het hele onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen
na de laatste dosis van de toegewezen behandeling.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De volgende eerdere behandelingen zijn uitgesloten:
• Eerdere systemische behandeling die zich richtte op gevorderde of
gemetastaseerde RCC.
• Eerdere adjuvante of neoadjuvante behandeling voor RCC indien zich
ziekteprogressie of terugval heeft voorgedaan tijdens of binnen 12 maanden na
de laatste dosis van de behandelin, of een ander antilichaamdat zich specifiek
richt op singnaalpaden van T-cel co-stimulatie of immuun checkpointroutes.
• Eerder behandeling met axitinib en/of sunitinib alsmede alle eerdere
behandelingen met andere remmers van het VEGF-signaalpad.
2. Deelname aan andere therapeutische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand
aan de randomisatie.
3. Patiënten met nieuw gediagnostiseerde hersenmetastasen of met bekende
symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn.
4. Een zware operatie binnen 4 weken of een grote bestralingsbehandeling binnen
2 weken voorafgaand aan de studie deelname.
5. Aanhoudende toxiciteit in verband met eerdere behandeling NCI CTCAE v4.0
graad > 1;
6. Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand
aan de randomisatie.•
8. Bekende eerdere of vermoede overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen
of componenten in hun formuleringen.
9. Diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de
randomisatie, met uitzondering van afdoende behandelde basaalcel of
plaveiselcelcarcinoom huidkanker, of carcinoom in situ van de borst of van de
cervix, of prostaatkanker van een lage graad (Gleason 6 of lager) onder
controle wordt gehouden.
10. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een
immuunstimulerend middel.
11. Gastro-intestinale afwijkingen.
12. Actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is.
13. Diagnose van eerdere immunodeficiëntie of orgaantransplantatie waarbij
immunosuppressieve behandeling noodzakelijk was.
Bekend humaan immunodefiëntievirus (HIV) of verworven immuundeficiëntiesyndroom
(AIDS)-gerelateerde ziekte.
14. Een test op hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die wijst op
acute of chronische infectie.
15. Vaccinatie binnen 4 weken vanaf de eerste dosis van avelumab en gedurende
het onderzoek is verboden met uitzondering van het toedienen van geïnactiveerde
vaccins (zoals geïnactiveerde griepvaccins).
16. Noodzaak voor antistollingsbehandeling met orale vitamine K-antagonisten.
17. Bewijs van onvoldoende wondgenezing.
18. Een bloeding van * graad 3 binnen 4 weken vóór de randomisatie van de
patiënt.
19. Eén of meerdere van het volgende in de afgelopen 12 maanden:
myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, coronaire/perifere bypass,
symptomatisch congestief hartfalen, LVEF minder dan LLN, klinisch significant
pericardiale effusie, cerebrovasculair accident, TIA, diepe veneuze trombose of
symptomatische longembolie.
20. Een van de volgende binnen 6 maanden vóór de randomisatie van de patiënt:
diepe veneuze trombose of symptomatische pulmonaire embolie;
21. Bewijs van betrokkenheid van tumor van het myocard of pericard of tumor
trombus die uitbreidt naar het hart.
22. Aanhoudende cardiale aritmieën van NCI CTCAE graad >= 2 of verlenging van
het QTc-interval tot > 500 msec.
23. Huidig gebruik van of verwachte behoefte aan behandelingen met
geneesmiddelen of voedsel waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers
zijn, waaronder de toediening ervan binnen 10 dagen voorafgaand aan de studie
deelname.
24. Huidig gebruik van of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend
is dat ze sterke CYP3A4/5-inductoren zijn, waaronder de toediening ervan binnen
10 dagen voorafgaand aan de randomisatie van de patiënt.
25. Patiënten die deel uitmaken van het personeel van het onderzoekscentrum dat
rechtstreeks met de uitvoering van het onderzoek is betrokken of hun
familieleden, personeelsleden van het onderzoekscentrum die anderszins onder
supervisie staan van de onderzoeker, of patiënten die medewerkers zijn van
Pfizer en rechtstreeks bij de uitvoering van het onderzoek zijn betrokken.
26. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn; vrouwelijke patiënten die
borstvoeding geven.
27. Een andere ernstig acute of chronisch medische aandoening zoals colitis,
inflammatoire darmziekte, ongecontroleerde astma en pneumonitis, of een
psychiatrische aandoening (binnen het afgelopen jaar) of actieve suïcidale
ideatie of gedrag, of laboratoriumafwijking die een verhoogd risico inhoudt met
betrekking tot deelname aan het onderzoek of toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan
bemoeilijken en die de patiënt, volgens de onderzoeker, ongeschikt zouden maken
voor deelname aan dit onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-002429-20-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02684006 |
| CCMO | NL55968.031.16 |