Een GnRH Agonist IN pre-menopauzale vrouwen Studie om ernstige Polycysteuze Leverziekte te behandelen

Polycysteuze leverziekte is een zeldzame maar ernstige ziekte die gekenmerkt
wordt door cystegroei in de lever, waardoor de lever steeds groter wordt.
Polycysteuze leverziekte kan veroorzaakt worden door 2 verschillende
aandoeningen, namelijk door Autosomal Dominant Polycystic Liver Disease
(ADPLD), of Autosomal Dominant Polcystic Kidney Disease (ADPKD). Bij de laatste
zijn er niet alleen cysten in de lever, maar ook in de nieren en is er daarbij
achtertuitgang van de nierfunctie. Gezamelijk leidt ongeveer 1:40.000 mensen
aan polycysteuze leverziekte.

Door de cystegroei wordt het levervolume steeds groter, en dat geeft druk op de
maag en darmen, waardoor er een verminderde eetlust, verminderde intake, en
vaak ondervoeding ontstaat. De vergrote lever geeft pijn en kan leiden tot
liesbreuken of navelbreuken. De vergrote buik leidt ook vaak tot psychosociale
problemen. De buik kan eruit zien alsof iemand 40 weken zwanger is, wat voor
confronterende vragen kan zorgen. Deze klachten zorgen er vaak voor dat
patiënten stoppen met werken.

De gemiddelde levergroei bij patiënten met polycysteuze leverziekte is ongeveer
3.9%, maar kan wel 20% per jaar zijn en de levers kunnen wel 7.5-15 liter groot
worden. De enige behandeling die op dit moment beschikbaar is, zijn
somatostatine analogen zoals lanreotide en octreotide. Deze middelen remmen de
groei van de lever bij een deel van de patiënten, maar bij een ander deel van
de patiënten groeit de lever ondanks medicatie nog steeds door. Vaak is de
enige optie voor deze patiëntengroep een levertransplantatie.

De laatste jaren wordt steeds duidelijker dat vrouwelijke hormonen, waaronder
oestrogeen en progesteron, een belangrijke rol spelen bij polycysteuze
leverziekte. Oestrogeenreceptoren zijn aanwezig op cysteus weefsel maar niet op
normaal leverweefsel, in vitro zorgt oestrogeen voor versnelde groei en
toevoeging van oestrogeenblokkers voor verminderde groei, en ook in dierstudies
leidt toediening van oestrogeen tot versnelde, en toediening van
oestrogeenblokkers tot verminderde groei. Dat oestrogeensuppletie in vivo
(bijvoorbeeld gebruik van de anticonceptiepil) leidt tot versnelde levergroei
was al bekend. Zeer recent werd echter ondekt dat na de menopauze de levergroei
vertaagd en levervolumes soms zelfs afnemen.

Bovengenoemde data leidt tot onze hypothese dat het verminderen van oestrogeen
en progesteron de levergroei van vrouwelijke patiënten met ernstige
polycysteuze leverziekte zal verminderen. In deze studie onderzoeken we onze
hypothese door vrouwelijke patiënten met ernstige polycysteuze leverziekte te
behandelen met een GnRH analoog, leuproreline, die de productie van oestrogeen
en progesteron stillegt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506637-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

In deze studie zullen we de productie van oestrogeen en progesteron door de
eierstokken remmen door middel van de GnRH analoog leuproreline, om te
onderzoeken of dit de levergroei verminderd bij vrouwen met ernstige
polycysteuze leverziekte.

Primaire doel: onderzoeken of het verminderen van oestrogeen en progesterone
spiegels met leuproreline de levergroeisnelheid verminderd in pre-menopauzale
vrouwen met ernstige polycysteuze leverziekte.
Secundair: onderzoeken van de effecten op klachten van polycysteuze
leverziekte, kwaliteit van leven, verdraagbaarheid en veiligheid.

Dit is een investigator-driven, gerandomiseerde, gecontroleerde, open label
studie met blinde beoordeling van eindpunten. Patiënten worden gescreend voor
de in- en exclusiecriteria en gecounselled over de behandeing en mogelijke
bijwerkingen. Als de patiënt in aanmerking komt en informed consent gegeven
heeft, wordt de patiënt gerandomiseerd tussen directe start van het
studiemedicijn en delayed start (start na 18 maanden).
De randomisatie tussen direct en delayed start is belangrijk om onderscheid te
kunnen maken tussen het effect van leuproreline en het natuurlijk beloop van de
ziekte. Patiënt blindering is niet mogelijk aangezien het middel klachten
veroorzaakt zoals ook voorkomen bij de menopauze. De trial is daarom open
label. De toevoeging van de delayed start groep aan het studie design heeft
verschillende redenen. Het weerspiegelt de urgentie die de patiënten ervaren.
Zij gaven aan niet mee te willen doen aan een trial waar de kans bestaat deel
uit te maken van de placebo groep. Daarnaast maakt het design het mogelijk om
ook de levergroei binnen patiënten voor en na het starten van leuproreline te
vergeijken. Tot slot verzamelen we op deze manier meer data met betrekking tot
veiligheid en verdraagbaarheid. De patiënten in de direct start groep zullen na
18 maanden niet stoppen met medicatie om verschillende redenen: indien het
middel effectief blijft en ze dit na de studie weer herstarten, moeten de
patiënten voor een 2e maal door een periode van menopauze achtige klachten
heen, en het is mogelijk dat leuproreline nog langer na stoppen effect heeft,
waardoor deze patiënten niet goed als controle te beschouwen zijn.

Aan het einde van de studie, maar afhankelijke van de studie site, kunnen
patiënten zelf beslissen of zij de medicatie willen continueren of niet. Op een
leeftijd van 55 jaar wordt de medicatie gestopt, aangezien meer dan 95% van de
vrouwen op dat moment postmenopauzaal is.

Patiënten worden bij de start van de studie gerandomiseerd tussen directe start van het onderzoeksmedicijn leuproreline en delayed start (na 1.5 jaar). Leuproreline is een GnRH analoog die de hypofyse stimuleert om LH en FSH aan te maken, maar bij langdurig gebruik treedt er desensitisatie van de hypofyse op en wordt er geen LH en FSH meer geproduceerd. Daardoor ontstaat er als het ware een medicamenteuze menopauze, waarbij de ovaria geen oestrogeen en/of progesteron meer produceren. Dit kan leiden tot bijwerkingen die ook tijdens de menopauze gezien worden, waaronder het stoppen van menstruatie. Hierdoor is blindering van de studie niet mogelijk en is de studie open label. Leuproreline wordt opgestart door middel van maandelijkse injecties van 3.75 mg subcutaan. Indien na 3 maanden goed verdragen, wordt er geswitcht naar 3-maandelijkse injecties van 11.25 mg.

De studie omvat 10 visites, in 3 jaar tijd. Tijdens de studie zal er 5x een MRI
of CT gemaakt worden, en bij elke visite wordt er labonderzoek en kort
lichamelijk onderzoek (met name vitale functies) verricht.
De behandeling bestaat uit injecties, eerst maandelijks gedurende 3 maanden en
nadien 3-maandelijkse injecties, die de patiënt zelf kan toedienen om de
reisbelasting naar het ziekenhuis te verminderen.

Afhankelijk van de studie site, zullen deze onderzoek bezoeken een deel al dan
niet het grootste deel van de reguliere policontroles vervangen.

Leuproreline kan op de korte termijn bijwerkingen geven zoals: opvliegers,
hartkloppingen, stemmingswisselingen, vaginale droogheid, en andere
bijwerkingen gerelateerd aan lage oestrogeenspiegels. Op de langere termijn is
er een risico op verminderde botdichtheid en een iets verhoogd cardiovasculair
risico.

Alle patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, hebben echter een zeer
ernstige vorm van polycysteuze leverziekte, die gepaard gaat met veel klachten
zoals pijn, verminderde intake, verminder mobiliteit, en daardoor vaak met een
verminderde kwaliteit van leven. Bij alle patiënten die in aanmerking komen
voor de studie zijn er op dit moment geen andere behandelopties meer
beschikbaar dan (wachten op) een levertransplantatie; een forse ingreep die ook
risico's met zich meebrengt. In een focusgroep met 8 patiënten uit heel
Nederland die voldoen aan de inclusiecriteria, bespraken wij of ze deze
medicatie zouden overwegen met in achtneming van de mogelijke bijwerkingen.
Indien effectief, gaven alle vrouwen aan deze medicatie te willen proberen en
alle vrouwen gaven aan deel te willen nemen aan een deze trial.