Het Nederlandse Parkinson-GBA cohort onderzoek (DUPARG)
Onderzoek naar de cognitieve en cholinerge functie bij Parkinsonpatiënten met een GBA variatie.

De ziekte van Parkinson (ZvP) is een multifactoriële ziekte, waarbij omgevings-
en genetische risicofactoren een rol spelen in de etiologie en de progressie.
De meest voorkomende genetische risico factor voor de ZvP is een mutatie op het
GBA1 (GBA) gen, wat codeert voor het lysosomale enzym glucocerebrosidase
(GCase). Geschat wordt, dat ongeveer 15% van de Nederlandse patiënten met de
ZvP drager is van één of meerdere GBA mutaties. Patiënten met de ZvP en een GBA
mutatie onderscheiden zich door middel van een subtype, waarbij de symptomen op
een jongere leeftijd ontstaan en er sprake lijkt van een snellere progressie
van de ziekte. Het fenotype van deze patiënten, vertoond overeenkomst met
symptomen die passen bij degeneratie van het cholinerge systeem, namelijk
cognitieve problemen en loop- en balansstoornissen. In deze studie willen we
onderzoeken met gebruik van PET beeldvorming of een GBA mutatie leidt tot
prefenteriële degeneratie van het cholinerge systeem. Bovendien zal het effect
van een verminderde GCase-activiteit op de klinische status van de patiënten
worden onderzocht.

Het primaire doel van deze studie is om de cholinerge innervatie van GBA-PD
versus parkinson patiënten zonder GBA mutatie te vergelijken met gebruik van
[18]FEOBV PET imaging.

We stellen een cross-sectioneel studieontwerp voor om de cholinerge innervatie
en cognitieve functie van patiënten met de ZvP en een GBA mutatie te
vergelijken met Parkinson patiënten zonder GBA mutatie.
Deelnemers worden geworven vanuit een cohort van > 500 proefpersonen met een
GBA mutatie, geïdentificeerd via een landelijke screening in Nederland (GBA-NLD
studie) (Den Heijer et al, 2020). Daarnaast zullen deelnemers worden geworven
vanuit de database van patiënten met de ziekte van Parkinson vanuit het UMCG en
de overige noordelijke ziekenhuizen aangesloten bij de PPNN. Deze deelnemers
worden eerst gescreend op het GBA1-gen door middel van genetisch onderzoek in
speeksel. Gespecificeerde proefpersonen met L444P GBA-dragerschapstatus en
E326K GBA-dragerstatus worden geïncludeerd vanuit deze cohorten om de
cholinerge innervatie en cognitief functioneren te vergelijken tussen een milde
en ernstige GBA-variant.
Patiënten zullen de volgende metingen en vragenlijsten ondergaan; demografische
gegevens, gedetailleerde medische geschiedenis, uitgebreide neuropsychologische
beoordeling (NPO), GCase-activiteit met behulp van perifere mononucleaire
bloedcellen (PBMC's) en beeldvorming (FEOBV PET, F-DOPA PET en een
MRI-hersenen).
Daarnaast zullen deelnemers uit het Nederlandse Parkinson Cohort (DUPARC) [METc
2017/142; NL60540.042.17] worden geïncludeerd: een longitudinale cohortstudie
van 150 de novo deelnemers met de ziekte van Parkinson. Deze proefpersonen
worden niet aan aanvullende onderzoeken en metingen blootgesteld aangezien er
toestemming is gegeven door de patiënten van het DUPARC-cohort om
onderzoeksdata te gebruiken voor dit onderzoek. GBA status zal worden
onderzocht gedurende de uitvoering van het driejarige vervolgonderzoek
(startdatum januari 2021). De overige proefpersonen ontvangen metingen in
overeenstemming met het DUPARC-protocol. De METc toestemming is al verleend om
de metingen bij de DUPARC deelnemers uit te voeren en de patiënten hebben
toestemming gegeven om hun onderzoeksdata te gebruiken. In deze aanvraag vragen
we toestemming om dezelfde metingen uit te voeren bij de GBA-NLD deelnemers en
de deelnemers geworven via de PPNN.

Deelnemers zullen twee volledige onderzoeksdagen in het UMCG doorbrengen. De
volgende vragenlijsten en metingen worden uitgevoerd: beeldvorming (FEOBV PET,
F-DOPA PET en een MRI), afname van 60 ml bloed voor de beoordeling van de GCase
activiteit, neuropsychologische beoordeling (NPO) en motorische beoordelingen
(UPDRS). De patiënten zullen metingen ontvangen in overeenstemming met het
DUPARC driejarig vervolgonderzoek. De stralingsbelasting van de FEOBV-PET omvat
in totaal 6,1 mSv (200 MBq). Om inzicht in het presynaptische dopaminerge
defect en de daarmee gerelateerde ziekteactiviteit te krijgen zal een
F-DOPA-PET worden uitgevoerd. De stralingsbelasting van de F-DOPA PET-scan is
6,7 mSv (200 MBq). De totale stralingsbelasting van beide scans is in totaal 12
mSv per deelnemer.
In tegenstelling tot eerder onderzoek, biedt het huidige voorstel de unieke
mogelijkheid voor diepgaande fenotypering van een grote populatie van patiënten
met de ziekte van Parkinson en een GBA mutatie in een homogeen, single-center
studieprotocol. Deze uitgebreide fenotypering zal zorgprofessionals van
betrouwbare gegevens voorzien met informatieve prognostische informatie.
Uiteindelijk zal dit helpen in het bieden van een gepersonaliseerde
behandeling, in het bijzonder met betrekking tot cognitieve achteruitgang, een
belangrijk punt van zorg bij patiënten met de ZvP. Naast meer solide gegevens
van het klinische subtype, zal dit ook de eerste studie zijn, waarin
verschillende beeldvormingsparameters worden gebruikt bij patiënten met de ZvP
en een GBA mutatie, waaronder cholinerge PET-beeldvorming met FEOBV. Aangezien
de klinische manifestatie van Parkinson patiënten met een GBA mutatie
cholinerge betrokkenheid suggereert, zal FEOBV-PET-beeldvorming waardevolle
inzichten opleveren over de neuro-anatomische structuren die ten grondslag
liggen aan dit subtype. Bovendien kan het informatie geven over
behandelbeslissingen met betrekking tot cholinerge suppletie bij proefpersonen
met ZvP met en zonder GBA mutatie met cognitieve beperkingen.