Effectiviteit van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie in patiënten met medicatie-resistente bipolaire depressie.
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie

Bipolaire stoornis is een ernstige, chronische psychiatrische stoornis waarbij
patiënten lijden aan recidiverende depressieve, (hypo)manische en / of gemengde
episoden, en treft ongeveer 1,3% van de Nederlandse bevolking. Depressie is de
belangrijkste ziektelast voor zowel patienten met bipolaire I als bipolaire Il
stoornis, waarbij patiënten meer dan 30% van de tijd aan depressieve symptomen
lijden. Zelfmoordcijfers bij patiënten met een bipolaire stoornis zijn ongeveer
10 keer hoger dan bij de algemene bevolking, vooral tijdens depressieve en
gemengde episoden. De behandeling van de bipolaire depressie is een uitdagingen
die veel minder goed onderzocht is dan de behandeling van de unipolaire
depressie. Meer dan 35% van de patiënten met een bipolaire depressie ervaart,
ondanks behandeling met psychotherapie of medicatie, onvoldoende vermindering
van depressieve symptomen. Deze patiënten hebben twee keer zoveel kans om in
het ziekenhuis te worden opgenomen. Bovendien kan een aanhoudende depressie
zowel de directe als de indirecte werkgeverskosten bijna verdubbelen.

Er zijn slechts een beperkt aantal bewezen effectieve behandelingen beschikbaar
voor depressie bij bipolaire patiënten. De Nederlandse richtlijn bipolaire
stoornis suggereert dat er drie aanvullende opties zijn voor patiënten met
bipolaire depressie die niet reageren op twee of meer farmacologische
interventies. Ten eerste kunnen twee stemmingsstabiliserende medicijnen worden
gebruikt als combinatietherapie; ten tweede kan een stemmingsstabiliserend
medicijn of antipsychoticum worden gebruikt in combinatie met een
antidepressivum (inclusief een monoamineoxidaseremmer). Door geneesmiddelen te
combineren, neemt het risico op bijwerkingen echter toe, bovendien vereisen
sommige van deze geneesmiddelen strikte controle of het volgen van een strikt
dieet. Ten derde, voor patiënten die niet reageren op opeenvolgende medicatie,
blijft elektroconvulsietherapie (ECT) de enige mogelijke biologische
behandeling. Hoewel ECT een effectieve behandeling is voor bipolaire depressie,
wordt deze behandeling door veel patiënten niet geaccepteerd vanwege logistieke
problemen (noodzakelijke 24 uur observatie na ECT), angst voor cognitieve
bijwerkingen of stigma van de behandeling. Er zijn geen gegevens beschikbaar
uit grote onderzoeken over het effect van het volgen van een sequentieel
medicatie-algoritme op de behandelingsrespons bij patiënten met bipolaire
depressie, in tegenstelling tot patiënten met unipolaire depressie. De
STAR-D-studie toonde bij unipolaire depressie aan dat het volgen van een
sequentieel medicatie-algoritme vooral effectief is bij patiënten die een of
twee antidepressiva kregen, terwijl degenen die meer dan twee opeenvolgende
medicatie-trials nodig hadden, de laagste responspercentages en de hoogste
terugvalpercentages hadden. De mening van experts op het gebied van bipolaire
depressie stelt dat vergelijkbare patronen van responspercentages ook worden
waargenomen bij patiënten met bipolaire depressie. Bevindingen van twee kleine
RCT's suggereren dat bij bipolaire depressie toevoeging van een
stemmingsstabiliserend medicijn het responspercentage verhoogt tot ongeveer
20%, terwijl aanvullende behandeling met antidepressiva controversieel is en
slechts een beperkt effect heeft bij patiënten met een bipolaire depressie. Dit
sluit aan bij de bevindingen van observationele studies, die aantonen dat 35%
van de patiënten met een bipolaire depressie medicatieresistent is. Daarom
stellen we dat een gebrek aan voldoende respons op twee opeenvolgende
medicatieonderzoeken een voorspeller is van een slechte prognose in termen van
werkzaamheid, terugval en toekomstige medicatietolerantie en het gebruik van
nieuwe behandelingsmodaliteiten met verschillende werkingsmechanismen
rechtvaardigt.

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS), een niet-invasieve
neuromodulerende therapie, is onlangs toegevoegd aan het behandelarsenaal voor
unipolaire depressie. TMS is gebaseerd op het principe van elektromagnetische
inductie door magnetische pulsen op de hersenen toe te passen. Deze magnetische
puls wekt een elektrische stroom op in de onderliggende neuronen. Wanneer
TMS-pulsen herhaaldelijk worden toegepast (rTMS), duurt dit effect langer dan
de tijd van stimulatie en leidt het tot blijvende effecten op de corticale
prikkelbaarheid. Uit RCTs blijkt rTMS een waardevolle en veilige nieuwe
therapeutische optie bij medicatieresistente unipolaire depressie met
responspercentages van 40%. Afhankelijk van de stimulatieparameters kan rTMS de
corticale prikkelbaarheid in focale gebieden moduleren, waarbij laagfrequente
rTMS remmend is en hoogfrequente rTMS gewoonlijk stimulerend. Bij unipolaire
depressie is laagfrequente rTMS over de rechter dorsolaterale prefrontale
cortex (DLPFC) even effectief als hoogfrequente rTMS over de linker DLPFC.
Laagfrequente rTMS wordt geassocieerd met een laag risico op het opwekken van
epilepsie en wordt beter verdragen dan hoogfrequente rTMS, en wordt daarom
waarschijnlijk door patiënten beter geaccepteerd. Het risico op bijwerkingen is
laag: voorbijgaande hoofdpijn en plaatselijke huidpijn zijn de meest
voorkomende bijwerkingen en zijn uitstekend te behandelen met paracetamol. Er
is enig bewijs dat aantoont dat rTMS ook effectief is bij (medicatieresistente)
bipolaire depressie; tot op heden zijn er echter maar een paar onderzoeken van
beperkte kwaliteit uitgevoerd. Er zijn twee meta analyses verschenen. Een
meta-analyse van 19 van deze onderzoeken (bestaande uit 181 patiënten) toonde
aan dat de totale behandelingsresponspercentages 44% waren bij patiënten die
werden behandeld met actieve rTMS en 25% bij degenen die werden behandeld met
nagebootste (sham) rTMS. De gegvens van de tweedemeta analyse lieten
soortgelijke resultaten zien. De bevindingen van deze meta-analyses zijn echter
beperkt. Ten eerste bestonden de deelnemende patiënten overwegend uit patiënten
met een unipolaire depressie en slechts enkele patienten met een bipolaire
depressie. Ten tweede was het aantal patiënten in de meta-analyses klein n =
181 en n=274. Ten derde waren er geen gegevens beschikbaar over het aantal
medicatieresistente patiënten en ten slotte waren er geen vervolggegevens
beschikbaar.

Een RCT met voldoende statistische power is dus nodig om de werkzaamheid van
rTMS te bepalen bij patiënten met medicatieresistente bipolaire depressie. Onze
onderzoekspopulatie zal bestaan uit patiënten met matige tot ernstige
medicatieresistente bipolaire depressie volgens de criteria van Hidalgo-Mazzei,
dwz die niet voldoende hebben gereageerd op twee verschillende adequate
medicamenteuze behandelingen met ten minste twee aanbevolen
monotherapiebehandelingen of ten minste één monotherapiebehandeling en een
andere combinatiebehandeling. In deze RCT werd de keuze gemaakt voor
laagfrequente rTMS in plaats van hoogfrequente rTMS omdat de gegevens van een
recente meta-analyse suggereerden dat degenen die laagfrequente rTMS ontvingen
de hoogste respons hadden; 60% voor degenen die actieve rTMS ontvingen versus
7% in de sham-rTMS-groep. Het aantal patiënten dat laagfrequente rTMS ontving,
was echter laag (n = 30). Daarnaast voeren we een verkennend
kosteneffectiviteitsonderzoek uit en verkrijgen we gegevens over de
implementatie. Ten slotte willen we de effecten van verschillende
patiëntkenmerken op de uitkomst van de behandeling verder onderzoeken,
waaronder leeftijd, geslacht, type depressie, dwz atypische of melancholische
depressie, aanwezigheid van het metabool syndroom, duur van indexepisode, duur
van bipolaire stoornis en aantal van eerdere stemmingsepisoden.

Klinische elektrofysiologische studies bij patiënten met bipolaire depressie
Bovendien willen we de elektrofysiologie (d.w.z. corticale prikkelbaarheid)
onderzoeken bij patiënten die lijden aan bipolaire depressie. Meer specifiek,
de directe ve

Doel van de studie is om de effectiviteit van laagfrequente rTMS op de rechter
DLPFC te bepalen bij patiënten met een bipolaire depressie die niet reageerden
op twee of meer adequate medicamenteuze behandelstappen. Onze hypothese is dat
actieve rTMS, vergeleken met sham-rTMS, zal resulteren in een verschil in het
beloop van depressieve symptomen. Daarnaast willen we de kosteneffectiviteit
van rTMS bij bipolaire depressie bepalen. Tot slot willen of bepaalde patient
gebonden factoren, zoals duur en ernst van de ziekte en de aanwezigheid van
cardiovasculaire risicofactoren, bijdragen aan de behandeluitkomst.

We zullen een pragmatische multicenter dubbelblinde gerandomiseerde
sham-gecontroleerde rTMS-studie uitvoeren om de werkzaamheid van rTMS te
bepalen bij patiënten met medicatieresistente bipolaire depressie, dat wil
zeggen degenen die niet reageerden op twee of meer medicatieonderzoeken. Deze
studie is een een pragmatische dubbelblinde gerandomiseerde multicenter,
sham-gecontroleerde rTMS-studie bestaande uit twee fasen. In fase 1 worden
deelnemers willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelgroepen en
krijgen behandeling met actieve of sham-rTMS gedurende 25 rTMS-sessies in 5
weken. Monitoring vindt wekelijks plaats. Fase 2 omvat 12 weken follow-up na
behandeling met actieve of sham-rTMS. Na 12 weken follow-up (17 weken na de
start van de RCT) krijgen patiënten die zijn toegewezen aan sham-rTMS alsnog
actieve rTMS aangeboden. Alle patiënten zullen gedurende 21 weken worden
gevolgd om het aanhoudende responspercentage te bepalen.

Naast deze RCT zullen we ook een economische evaluatie uitvoeren en
faciliterende en belemmerende factoren met betrekking tot implementatie
evalueren in de groep van onderzoekers en zorgprofessionals die bij dit
onderzoek betrokken zijn. De subsidiegever (ZonMw doelmatigheidsonderzoek) wil
expliciet dat het onderzoek in de normale zorg plaatsvindt.

Tot slot zal aan deelnemers die geen niet echte (sham) rTMS hebben ontvangen 12
weken na de behandeling (17 weken na de start van de RCT) echte/actieve rTMS
worden aangeboden.

Patiënten die besluiten deel te nemen aan de optionele TMS-EEG metingen (in
Amsterdam) zullen deze metingen ondergaan vóór de T-BIDE deelname; na de
screening van T-BIDE (T0) en voor de baseline meting (T1). Patiënten volgen een
METC geaccepteerd TMS-EEG protocol van de RCT genaamd TIPICCO (TMS-induced
plasticity improving cognitive control in OCD; dossier number NL67067.029.18).
Dit bestaat uit twee aparte afspraken:
1) Afspraak 1: Neuropsychologische meting en een MRI scan
2) Afspraak 2: TMS-EEG meting
Hiervoor zullen we deelnemers van de T-BIDE studie informeren en includeren
afkomstig van alle locaties waar T-BIDE uitgevoerd wordt.

Volwassenen met een huidige bipolaire depressie die aan de inclusiecriteria voldeden, krijgen vijf keer per week 25 rTMS-sessies eenmaal daags, gedurende vijf weken, in aanvulling op de gebruikelijke behandeling. Als patiënten maximaal 4 rTMS-sessies missen tijdens de behandelperiode van vijf weken, wordt de behandeling verlengd tot de voorgeschreven 25 rTMS-sessies. Laagfrequente rTMS wordt toegepast met een intensiteit van 120% van de rustmotordrempel aan de rechter DLPFC: 1500 pulsen per sessie worden continu afgegeven, met een behandelduur van 25 minuten. De tweede reden om voor laagfrequente rTMS te kiezen, is dat het gemakkelijker door patiënten wordt verdragen, en omdat laagfrequente rTMS wordt geassocieerd met een laag risico op het opwekken van epilepsie. Omdat dit een pragmatische RCT is, zullen de vijf verschillende studielocaties verschillende rTMS-machines gebruiken, dit betreft machines van de volgende fabrikanten Mag and More, Magstim, Mag Venture en DeyMed. De lokalisatie van het juiste DLPFC-doel wordt bepaald met behulp van het International 10-20-systeem, dat overeenkomt met de F4-locatie. Het International 10-20-systeem is een methode waarmee de plaatsing van elektro-encefalogramelektroden kan worden gestandaardiseerd. Dit systeem verklaart de variabiliteit in de grootte van de schedel van de patiënt door gebruik te maken van bepaalde percentages van de omtrek en afstanden tussen vier anatomische basiskenmerken van de schedel. Beam ontwikkelde een nieuwe, eenvoudigere en snellere manier om de F4-positie te vinden in 2009, met behulp van slechts drie schedelmetingen, waardoor het gemakkelijk en betrouwbaar kan worden gebruikt in klinische omgevingen om de juiste DLPFC te bereiken. Controle Volwassenen met een huidige bipolaire depressie die aan de inclusiecriteria voldeden, zullen vijf keer per week, vijf weken per week, 25 sham-rTMS-sessies ondergaan, in aanvulling op de gebruikelijke behandeling. Als patiënten maximaal 4 sham-rTMS sessies missen tijdens de behandelperiode van vijf weken, wordt de behandeling verlengd om de voorgeschreven 25 sham-rTMS sessies te verkrijgen. Voor sham-rTMS wordt een sham-spoel gebruikt die hetzelfde auditieve effect geeft, zodat dezelfde procedure wordt verkregen. TMS-EEG De patiënten die akkoord gaan met deelname aan de TMS-EEG metingen zullen de volgende interventie ondergaan vóór de start van de rTMS behandelingen i.h.k.v. T-BIDE: Na het determineren van de motor drempelwaarde, het instellen van de neuronavigatie en het prepareren van de 64-channel EEG cap, zullen er single pulse TMS en dubbel puls TMS afgegeven worden op de volgende corticale gebieden: rechter DLPFC, linker DLPFC en de primaire motor cortex waar zojuist de motor drempel waarde bepaald is. Op elk hersengebied wordt er een protocol gebruikt die in random volgorde de single puls TMS en de dubbel puls TMS toedient. Elk protocol duurt zo'n 12 minuten.

Voordelen: Behandeling van depressieve symptomen bij bipolaire patiënten met
rTMS, aanvankelijk bij degenen die actieve rTMS krijgen. We zullen ook actieve
rTMS aanbieden na 12 weken follow-up (17 weken na de start van de RCT) bij
deelnemers die sham-rTMS hebben ontvangen. In Nederland wordt jaarlijks slechts
een klein aantal unipolaire depressieve patiënten behandeld, terwijl vrijwel
geen bipolaire patiënten met rTMS worden behandeld. De kennis die uit deze
studie is opgedaan, maakt een adequate positionering van de rTMS behandeling in
het algoritme voor de behandeling van bipolaire depressie mogelijk. Op
deelnemersniveau zullen alle deelnemers worden behandeld met rTMS, d.w.z.
degenen die sham-rTMS ontvangen, krijgen actieve rTMS aangeboden na een
observatieperiode van 12 weken (17 weken na de start van de RCT). Wat betreft
de TMS-EEG afspraken, als de patiënt besluit deel te nemen, zal die een
daarvoor financiële compensatie ontvangen en reiskostenvergoeding.

Belasting: De totale tijd voor deelnemers is 23 uur en 5 minuten, inclusief
rTMS-behandelingen. Voor de patiënten die besluiten deel te nemen aan de
TMS-EEG metingen komt daar nog 4uur en 40 minuten bij.

Risico: rTMS is een bewezen veilige behandeling, maar wordt in verband gebracht
met een laag risico op het ontwikkelen van manie, een laag risico op zelfmoord,
een laag risico op het krijgen van een aanval en een matig risico op het
ontwikkelen van voorbijgaande hoofdpijn. Betreffende de patiënten die besluiten
mee te doen aan de TMS-EEG metingen zullen er twee extra afspraken zijn op
locatie (in Amsterdam), dit betekent dat we iets meer investering van hun tijd
vragen.