EEN FASE 2, GERANDOMISEERD, ADAPTIEF, OPEN-LABEL PLATFORMONDERZOEK TER BEOOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN MEERDERE COMBINATIETHERAPIEËN BIJ DEELNEMERS MET CHRONISCHE HEPATITIS B

Een chronische HBV-infectie (gedefinieerd als de voortdurende detectie van
HBsAg in serum, dat vooral wordt gekenmerkt door hoge concentraties van
circulerend HBV DNA en HBsAg) ontstaat door de aanwezigheid van een viraal
reservoir, d.w.z. episomaal covalent gesloten circulair desoxyribonucleïnezuur
(cccDNA) in de kern van een geïnfecteerd hepatocyt. Hoewel het inzicht in de
biologie van de ziekte HBV is toegenomen, is volledige genezing, d.w.z.
eradicatie van cccDNA, momenteel niet mogelijk met de beschikbare
behandelingen. Desondanks is duurzame klaring van HBsAg aangetoond als
bescherming tegen ziekteprogressie en ontwikkeling van HBV-complicaties
waaronder cirrose, leverfalen en HCC. Daarom wordt functionele genezing
gedefinieerd als duurzaam, niet-detecteerbaar HBsAg in serum en circulerend HBV
DNA, met of zonder serumconversie naar anti-HB's, na afloop van een behandeling
van beperkte duur. Een gedeeltelijke genezing blijkt uit duurzame HBV
DNA-suppressie in plasma na afloop van de behandeling, maar met aanhoudend
detecteerbaar circulerend HBsAg.
Tot de andere klinisch belangrijke eindpunten behoren HBV DNA-suppressie c.q.
normalisatie van alanineaminotransferase (ALT), die wijzen op virologische c.q.
biochemische reacties op behandelingen. Bij hepatitis B e antigeen
(HBeAg)-positieve patiënten wijst HBeAg-serumconversie op een betere prognose,
waaronder lagere cirrosepercentages en langzamere ziekteprogressie. Duurzame
suppressie van HBV-replicatie, ongeacht de HBeAg-status, wordt in verband
gebracht met biochemische remissie, histologische verbetering en minder risico
op ziekteprogressie.

Primair
* Inschatten van het effect van NME-combinatietherapieën op het stimuleren van
een functionele genezing vergeleken met de controlegroep.

Secundair
* Karakteriseren van het werkzaamheidsprofiel van NME-combinatietherapieën.
* Karakteriseren van het PD-profiel van NME-combinatietherapieën.
* Karakteriseren van de plasma-PK-profielen van NME's.
* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van NME-combinatietherapieën.
* Vaststellen van de aanwezigheid van de PK/PD-relatie.
* Onderzoeken van mogelijke effecten van ADA op NME's en/of IMP, indien van
toepassing.

Dit is een fase 2, gerandomiseerd, adaptief, open-label, internationaal
platformonderzoek met meerdere groepen en in meerdere centra dat is ontworpen
voor de evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van
nieuwe combinatietherapieën, waaronder een of meer NME's bij CHB-patiënten met
behouden leverfunctie en zonder significante fibrose/cirrose. Door het
platformkarakter kunnen meerdere nieuwe combinatietherapieën worden vergeleken
met een gezamenlijke controletherapie en kunnen op latere tijdstippen
aanvullende behandelingsgroepen worden toegevoegd.
Dit onderzoek heeft een adaptieve opzet, waardoor aanvullende korter durende
behandelingsgroepen kunnen worden gebruikt of bestaande behandelingsgroepen
kunnen worden uitgebreid voor NME-combinatietherapieën die een veelbelovende
werkzaamheid vertonen. Het platformonderzoek is ook flexibel zodat nieuwe
behandelingsgroepen kunnen worden gebruikt om verschillende
combinatietherapieën of verschillende patiëntpopulaties kunnen worden
onderzocht in afwachting van nieuwe aanvragen en goedkeuringen van
gezondheidsinstanties/ethische commissies. Behandelingsgroepen kunnen worden
'gestapeld* ten opzichte van andere behandelingsgroepen om de efficiëntie van
het onderzoek te vergroten zodat tijdig tussentijdse gegevens kunnen worden
verzameld of om de complexiteit van het uitgevoerde onderzoek te verminderen.
Voor de eerste combinatie worden de deelnemers op Dag 1 willekeurig toegewezen
(gerandomiseerd) aan de NME-combinatiegroep (N=30) of de controlegroep (N=30)
met behulp van een adaptieve gestratificeerde samplingmethode, gestratificeerd
naar HBsAg tijdens de screening (< 1000 IE/ml, * 1000 IE/ml), met minimaal 12
deelnemers per groep met een HBsAg tijdens de screening van < 1000 IE/ml. Voor
de NME-combinatiegroepen die later aan het platformonderzoek zullen worden
toegevoegd, is de toewijzingsverhouding van deelnemers aan de controlegroep
afhankelijk van het aantal actief ingeschreven groepen, op voorwaarde dat niet
meer dan 17% van de deelnemers willekeurig aan een controlegroep zal worden
toegewezen. Daarnaast zal voor daaropvolgende groepen het percentage patiënten
met een HBsAg < 1000 IE/ml, * 1000 IE/ml binnen elke behandelingsgroep, zoveel
mogelijk overeenkomen met die van de eerste combinatiebehandelingsgroep.
De behandelingsduur bedraagt maximaal 48 weken, gevolgd door een
follow-up-periode van 48 weken. Een kortere behandelingsduur (12 of 24 weken)
voor NME-combinatiegroepen en een 48 weken durende responsafhankelijke
therapiegroep (RGT) kan worden toegevoegd op basis van de geplande tussentijdse
analyses; vier tussentijdse analyses zijn gepland voor elke behandelingsgroep.
Behandelingsgroepen die een verschil van 30% bereiken, vergeleken met de
NUC-controlegroep, voor HBsAg-verlaging bij EOT of in week 12 en 24 van de
follow-up (primair eindpunt) kunnen worden uitgebreid om aanvullende
werkzaamheids- en veiligheidsgegevens te verzamelen en als hulpmiddel bij de
planning van de opzet van het fase 3-onderzoek op basis van de verzamelde
gegevens, bijvoorbeeld verrijking voor HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve
patiëntpopulaties.

Screening > Lichamelijk onderzoek > Vitale functies > Electrocardiogram (ecg of hartfilmpje) > Echografiescan van de buik > Elastografie van de lever > Bloedafname > Urinemonsters > Ademhalingstest Deze tests kunnen worden herhaald of er kunnen extra monsters worden afgenomen als de laboratoriumresultaten buiten de vereiste waarden vallen. NUC Control arm > Lichamelijk onderzoek > Vitale functies > Elektrocardiogram (ECG) > Echografie van de buik. > Bloedafname > Urinemonsters > Ademhalingstest Deze tests kunnen worden herhaald of er kunnen extra monsters worden afgenomen als de laboratoriumresultaten buiten het vereiste bereik vallen, of als de patient een reactie op de onderzoeksmedicatie vertoont. siRNA + NUC arm > Lichamelijk onderzoek > Vitale functies > Elektrocardiogram (ECG) > Echografie > Bloedafname > Urinemonsters > Ademhalingstest Deze tests kunnen worden herhaald of er kunnen extra monsters worden afgenomen als de laboratoriumresultaten buiten het vereiste bereik vallen, of als de patient een reactie op de onderzoeksmedicatie vertoont. siRNA + PEG-IFN + NUC arm > Lichamelijk onderzoek > Vitale functies > Elektrocardiogram (ECG) > Echografie van de buik > Bloedafname > Urinemonsters > Ademhalingstest Deze tests kunnen worden herhaald of er kunnen extra monsters worden afgenomen als de laboratoriumresultaten buiten het vereiste bereik vallen, of als de patient een reactie op de onderzoeksmedicatie vertoont. siRNA + TRL7 + NUC arm > Lichamelijk onderzoek > Vitale functies > Elektrocardiogram (ECG) > Echografie van de buik > Bloedafname > Urinemonsters > Ademhalingstest Deze tests kunnen worden herhaald of er kunnen extra monsters worden afgenomen als de laboratoriumresultaten buiten het vereiste bereik vallen, of als de patient een reactie op de onderzoeksmedicatie vertoont.

Er is geen garantie dat de patiënt enig voordeel zal halen uit dit onderzoek,
en deelname aan dit onderzoek kan er al dan niet voor zorgen dat de gezondheid
van de patiënt verbetert. Informatie uit dit onderzoek kan artsen helpen om
meer te leren over de combinatiebehandelingen en de behandeling van chronische
HBV-infectie. Deze informatie kan in de toekomst nuttig zijn voor andere
patiënten met chronische HBV-infectie of een vergelijkbare aandoening.

Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen zijn:
- mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel
- mogelijke ongemakken van de metingen tijdens het onderzoek
- (aanvullende) testen
- afspraken die moeten worden bijgewoond
- eventueel confronterende vragenlijsten

Het onderzoeksmiddel en de procedures die in dit onderzoek worden gebruikt
kunnen bijwerkingen geven. Roche, de onderzoeksarts en andere artsen kennen
echter niet alle bijwerkingen die kunnen optreden. Bijwerkingen kunnen variëren
van licht tot ernstig en kunnen variëren van persoon tot persoon. Sommige
bijwerkingen verdwijnen snel nadat de patient is gestopt met de medicatie die
ze veroorzaakt. In sommige gevallen kunnen bijwerkingen ernstig zijn (in zeer
zeldzame gevallen kunnen ze dodelijk zijn) en kunnen ze lang aanhouden of nooit
verdwijnen. De patient dient met uw onderzoeksarts te praten over eventuele
bijwerkingen die hij/zij tijdens deelname aan het onderzoek heeft. Iedereen die
aan het onderzoek deelneemt zal nauwlettend op bijwerkingen worden
gecontroleerd en indien van toepassing daarvoor worden behandeld. De
onderzoeksartsen kunnen de patient medicatie geven om eventuele bijwerkingen te
helpen verminderen.

Allergische reacties
Bij elke medicatie kunnen allergische reacties optreden in de vorm van jeuk,
ademhalingsproblemen, huiduitslag en/of daling van de bloeddruk. In zeer
zeldzame gevallen kunnen levensbedreigende allergische reacties optreden. Als
de patient symptomen van een mogelijke allergische reactie ondervindt, dient
hij/zij onmiddellijk contact met de onderzoeksarts op te nemen, zodat ze de
juiste behandeling kunnen krijgen.

Bijwerkingen die mogelijk verband houden met NUC's en PEG-IFN
NUC's en PEG-IFN worden al jaren gebruikt voor het behandelen van chronische
HBV-infectie.
* Voor entecavir: https://packageinserts.bms.com/ppi/ppi_baraclude.pdf
De vaakst voorkomende bijwerkingen van entecavir zijn hoofdpijn, vermoeidheid,
duizeligheid, misselijkheid en verhoogd leverenzym (ALT). Bij patiënten met HBV
kan hun leverziekte verergeren als de behandeling met entecavir voortijdig
wordt stopgezet.
* Voor tenofovir alafenamide (TAF): https://www.vemlidy.com/isi
Bij patiënten met HBV die met TAF werden behandeld was de vaakst (bij meer dan
10% van de proefpersonen) voorkomende bijwerking hoofdpijn. Bij patiënten met
HBV kan hun leverziekte verergeren als de behandeling met TAF voortijdig wordt
stopgezet. TAF kan ook de nierfunctie verminderen.
* Voor tenofovir disoproxil fumaraat (TDF):

http://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/hiv/viread/viread_patient_pi.
pdf
Bij patiënten met HBV die met TDF werden behandeld waren de vaakst gemelde
bijwerkingen misselijkheid (9%), buikpijn (>5%), diarree (>5%), hoofdpijn
(>5%), duizeligheid (>5%), vermoeidheid (>5%), nasofaryngitis (verkoudheid)
(>5%), rugpijn (>5%) en huiduitslag (>5%). Bij patiënten met HBV kan hun
leverziekte verergeren als de behandeling met TDF voortijdig wordt stopgezet.
TDF kan ook de nierfunctie verminderen.
* Voor gepegyleerd interferon alfa-2a (PEG-IFN):
https://www.medicines.org.uk/emc/files/pil.1697.pdf
Bij HBV-patiënten die met PEG-IFN werden behandeld, waren de vaakst voorkomende
bijwerkingen pyrexie (54%), hoofdpijn (27%), vermoeidheid (24%), myalgie (26%),
alopecia (18%), en anorexie (16%). Over het geheel genomen stopte 5% van de
proefpersonen met HBV met de PEG-IFN-therapie en was bij 40% van de
proefpersonen aanpassing van de PEG-IFN-dosis nodig. De meest voorkomende reden
voor dosisaanpassing bij proefpersonen die PEG-IFN-therapie kregen was vanwege
afwijkende laboratoriumwaarden, waaronder neutropenie (20%), trombocytopenie
(13%) en verhoogde concentratie leverenzym (ALT) (11%).

Bijwerkingen die mogelijk verband houden met RO7445482
Therapieën zoals RO7445482, die oligonucleotiden worden genoemd, kunnen gepaard
gaan met bepaalde bijwerkingen (zogeheten klasse-effecten) bij dieren of
mensen. Bekende klasse-effecten van oligonucleotiden kunnen van invloed zijn op
de nieren (de organen waarmee het geneesmiddel wordt verwijderd), de lever (het
orgaan waar het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd/afgebroken), de huid (op de
plaatsen waar het geneesmiddel wordt toegediend) of kunnen immuunreacties
uitlokken (zoals griepachtige symptomen of antilichamen tegen het geneesmiddel).
RO7445482 is een experimenteel geneesmiddel met beperkte klinische ervaring bij
mensen. Om deze reden zijn de bijwerkingen op dit moment nog niet bekend. Er is
op dit moment één klinisch onderzoek met RO7445482 gaande (DCR-HBVs-101). Op 25
juni 2020 hadden 30 gezonde vrijwilligers, 9 patiënten met HBV die niet eerder
met standaardtherapie werden behandeld en 18 patiënten met chronische HBV die
met NUC's werden behandeld RO7445482 of een placebo gekregen (een stof die
eruitziet als RO7445482, maar geen medicatie bevat). RO7445482 werd over het
algemeen goed verdragen, de meeste bijwerkingen waren licht van aard en waren
verdwenen.
De gezonde vrijwilligers kregen enkelvoudige doses RO7445482 of placebo en de
vaakst gemelde bijwerkingen waren reacties op de injectieplaats, hoofdpijn,
buikpijn, duizeligheid en braken.
De patiënten met HBV kregen enkelvoudige of meervoudige doses RO7445482 of
placebo en de vaakst gemelde bijwerkingen waren reacties op de injectieplaats,
verhoogde concentraties leverenzymen (ALT, AST en GGT), hoofdpijn en
vermoeidheid.

Reacties op de injectieplaats en risico's in verband met toediening van
geneesmiddel
Voor SC toediening zal het onderzoeksmiddel via een spuit in de huidlaag in de
buik of dij worden toegediend. De patient kan licht ongemak ondervinden tijdens
de procedure en er bestaat een kleine kans op infectie of blauwe plekken
wanneer de naald (subcutaan) in de buik/dij wordt geplaatst. Reacties op de
injectieplaats kunnen op het moment van RO7445482-toediening, binnen 24 uur na
toediening of ook later optreden. De meeste reacties op de injectieplaats
werden als licht van intensiteit aangemerkt. De vaakst voorkomende symptomen
die in het lopende klinische onderzoek over het algemeen werden gemeld waren
roodheid, huiduitslag, lokale zwelling, verkleuring en pijn of drukgevoeligheid
op de injectieplaats. De arts zal de injectieplaats zorgvuldig beoordelen en
alle medische voorzorgsmaatregelen zullen worden genomen om een infectie of
complicatie te voorkomen.

Effecten op de lever
In dieronderzoeken (bij muizen) werden een aantal veranderingen in
laboratoriumtests m.b.t. leverenzymen waargenomen, maar er werden geen
veiligheidssignalen m.b.t. de lever waargenomen bij apen (de aap wordt als het
meest relevante dier beschouwd om het risico voor mensen te beoordelen). De
onderzoeksarts zal veiligheidstests in het laboratorium uitvoeren om het lever
van de patienten te controleren en eventuele complicaties te voorkomen. In het
lopende klinische onderzoek werden tussen 2 tot 4 weken na toediening van
RO7445482 voorbijgaande verhogingen in leverenzymen waargenomen bij patiënten
met HBV die niet eerder waren behandeld met standaardtherapie. Deze verdwenen
tijdens de follow-upperiode zonder dat hiervoor behandeling nodig was.

Andere potentiële klasse-effecten van oligonucleotiden
Tot op heden is uit onderzoeken bij dieren (muizen en apen) gebleken dat
RO7445482 niet gepaard ging met veranderingen in nierfuncties. In de lopende
onderzoeken werden geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen m.b.t. de nieren,
veranderingen in laboratoriumparameters m.b.t. de nieren of afwijkingen bij
microscopisch urine-onderzoek gemeld. De onderzoeksarts zal veiligheidstests in
het laboratorium uitvoeren om de nieren van de patienten te controleren en zo
eventuele complicaties te voorkomen. Op basis van informatie uit
dieronderzoeken en over andere vergelijkbare geneesmiddelen wordt RO7445482
geacht een laag risico te hebben als het gaat om het uitlokken van
immuunreacties (reacties van het systeem in het lichaam dat infecties
bestrijdt). De onderzoeksarts zal de patient na de toediening van het
onderzoeksmiddel controleren op onmiddellijk optredende reacties. Alle
deelnemers zullen nauwlettend worden gecontroleerd.

Onbekende risico's:
RO7445482 kan andere bijwerkingen (inclusief ernstige bijwerkingen) hebben die
momenteel niet bekend zijn. Deze zouden kunnen optreden bij
langetermijnbehandeling of bij gebruik in combinatie met andere medicatie.
Dergelijke bijwerkingen zijn niet altijd te voorspellen. Als nieuwe informatie
wordt ontdekt die van invloed zou kunnen zijn op de beslissing van de patient
om met het onderzoek door te gaan, zal de patient hierover tijdig worden
ingelicht, zodat de patient kan beslissen of hij/zij wil doorgaan.

Bijwerkingen die mogelijk verband houden met RO7020531
RO7020531 is een experimentele medicatie die vanaf 1 mei 2020 is toegediend aan
88 gezonde vrijwilligers, 24 HBV-patiënten en 56 Chinese gezonde vrijwilligers
in twee klinische onderzoeken, waarvan er op dit moment één loopt. De patient
zal worden ingelicht over eventuele bijkomende bijwerkingen die kunnen optreden
in dit lopende onderzoek. Met betrekking tot de meeste patiënten gold dat de
onderzoeksmedicatie veilig was en redelijk goed werd verdragen. Negentien (van
de 72) proefpersonen die meerdere doses RO7020531 van 140 mg of meer kregen,
hadden griepachtige symptomen (zoals koorts, lichaamspijn, hoofdpijn,
rillingen, duizeligheid en misselijkheid). Bij sommige proefpersonen kunnen
griepachtige symptomen terugkomen bij de volgende toediening. Doorgaans kunnen
deze symptomen echter worden weggenomen met een koortsverlagende behandeling
(bijv. paracetamol). Bij sommige proefpersonen met griepachtige symptomen kan
ook het aantal bloedcellen tijdelijk afnemen. Binnen 24-48 uur na toediening is
het aantal bloedcellen echter weer normaal. Aangezien RO7020531 activering van
het immuunsysteem veroorzaakt, zal het lichaam van de patient een aantal
moleculen (zogeheten cytokinen) produceren, inclusief interferon-*. Een
aangepaste versie van interferon-* wordt op dit moment gebruikt als behandeling
voor HBV. Hoewel RO7020531 lagere concentraties interferon-* induceert en
gedurende een kortere periode wordt toegediend, bestaat de mogelijkheid dat het
middel een vergelijkbaar spectrum aan bijwerkingen veroorzaakt, die de patient
hier aantreft: https://www.medicines.org.uk/emc/files/pil.8244.pdf
In zeldzame gevallen bestaat de kans dat medicatie met een vergelijkbaar
werkingsmechanisme als RO7020531 overmatige activering van het immuunsysteem
veroorzaakt (een extreme vorm van griepachtige symptomen, inclusief koorts).
Dit kan een potentieel levensbedreigende aandoening veroorzaken die kan leiden
tot bloeddrukdaling en toxiciteit voor de organen, waardoor de patient in het
ziekenhuis moet worden opgenomen. RO7020531 is toegediend aan 168 gezonde
vrijwilligers/HBV-patiënten, van wie er 96 doses kregen die 140 mg of hoger
waren, wat vergelijkbaar is met de voor dit onderzoek te gebruiken dosis (150
mg), en bij geen enkele deelnemer was sprake van deze aandoening.

Risico's van de onderzoeksprocedures
- Bloedafname
Tijdens dit onderzoek worden kleine hoeveelheden bloed afgenomen uit een ader
en gebruikt voor tests waardoor uw onderzoeksartsen kunnen zien hoe het met de
patient gaat. Het afnemen van bloed kan pijn veroorzaken op de plaats waar de
naald wordt ingebracht en er is een klein risico op blauwe plekken of een
infectie op de plaats waar de naald wordt ingebracht. In zeer zeldzame gevallen
kan een verstopping van de ader of een klein zenuwletsel optreden, wat
resulteert in gevoelloosheid en pijn. Dit zal echter na verloop van tijd
verdwijnen. Bij sommige mensen kan het afnemen van bloed leiden tot
duizeligheid, maagklachten of flauwvallen. Op dagen waarop er verschillende
bloedafnames plaatsvinden kan de onderzoeksverpleegkundige een canule (klein
plastic buisje) gebruiken dat in de arm van de patient wordt ingebracht met
behulp van een kleine naald. Deze canule blijft de hele dag op zijn plaats en
zal worden verwijderd voordat de patient 's avonds naar bed gaat. Er is een
kleine kans op infectie door een canule in de arm aan te brengen, maar alle
medische voorzorgsmaatregelen zullen worden genomen om een infectie te
voorkomen.
- Elektrocardiogram (ECG)
Er worden hierbij tijdelijk kleine zachte plakkers op verschillende delen van
het lichaam aangebracht. Er is geen sprake van pijn of ongemak tijdens een ECG.
Het kan echter zijn dat het huidgebied waar de ECG-plakkers worden aangebracht,
geschoren moet worden, en de plakkers kunnen een huidreactie, zoals roodheid of
jeuk, veroorzaken. Het verwijderen van de plakkers kan plaatselijk irritatie
van de huid en/of haarverlies veroorzaken (zoals bij het verwijderen van een
pleister).
- Leverbiopsie
Als bij de patient sprake is van sterke en aanhoudende verhogingen in het
leverenzym ALT kan de arts voorstellen om een leverbiopsie uit te voeren (als
deze procedure voor de klinische toestand als relevante beoordeling wordt
beschouwd). Als een leverbiopsie moet worden uitgevoerd, moet de patient
mogelijk een paar uren in het ziekenhuis blijven. Bij de procedure wordt de
huid boven de lever met een lokaal verdovingsmiddel gevoelloos gemaakt, waarna
een naald door de huid in de lever wordt gebracht en een kleine hoeveelheid
leverweefsel wordt verwijderd. Een specialist zal het weefsel onder een
microscoop zorgvuldig onderzoeken. De procedure gaat gepaard met wat ongemak.
Dit ongemak houdt normaal gesproken niet langer dan een paar uur aan. De
risico's omvatten bloedingen op de biopsieplaats, significante bloedingen die
bloedtransfusie of chirurgie nodig maken om de bloedingen onder controle te
brengen (zelden), doorboring van inwendige organen (zelden) en overlijden (zeer
zelden).
- Mogelijke risico's in verband met verlies van privacy
Hoewel de genetische informatie geen persoonlijke identificatiegegevens zal
bevatten, bestaat er een zeer klein risico dat deze kan worden gekoppeld aan
een externe openbare database en kan worden gebruikt om de patient en zijn/haar
bloedverwanten te helpen identificeren. Omdat sommige genetische verschillen
kunnen helpen om toekomstige gezondheidsproblemen bij de patient of zijn/haar
bloedverwanten te voorspellen, zou deze informatie interessant kunnen zijn voor
zorgverleners, levensverzekeringsmaatschappijen en andere partijen. Het is
mogelijk dat de genetische informatie zodanig wordt gebruikt dat dit bij de
patient of zijn/haar familie leed veroorzaakt, bijvoorbeeld door te onthullen
dat de patient of een bloedverwant een genetische ziekte heeft. Roche gebruikt
een groot aantal waarborgen om de privacy te beschermen. Er kan echter geen
absolute garantie worden gegeven dat uw identiteit nooit bekend zal worden.