Multi-center, gerandomiseerd, open-label, geblindeerd eindpunt, studie van corticosteroïden en intraveneuze immunoglobuline (IVIG) en asperine, versus IVIG en asperine voor preventie van coronair aneurysma (CAA) bij de ziekte van Kawasaki (KD)

De ziekte van Kawasaki (KD) is een acute, zelflimiterende inflammatoire
vasculitis die voornamelijk voorkomt in de
middelgrote slagaders, met name de kransslagaders die coronaire aneurysma's
(CAA) veroorzaken. KD is momenteel de meest voorkomende oorzaak van verworven
hartaandoeningen bij kinderen in hoog inkomen landen. KD veroorzaakt CAA bij
15-25% van de onbehandelde patiënten, terwijl 2-3% van de onbehandelde gevallen
overlijdt als gevolg van coronaire vasculitis. Coronaire vasculitis kan acute
myocardiale events veroorzaken in de vroege stadia van de ziekte, leidend tot
een hartinfarct of zelfs de dood. Late morbiditeit kan ook het gevolg zijn van
late KD-vasculopathie, een proces waarbij hermodellering volgt op de acute
ontstekingsgebeurtenis, verschillend van atherosclerose, maar uiteindelijk
leidend tot coronair vasculair insufficiëntie en late cardiale gebeurtenissen.
Met name omdat meer kinderen met KD overleven, de ziekte in de volwassenheid,
een belangrijke oorzaak is van langdurige hartziekte op volwassen leeftijd en
vereist rigoureuze follow-up, vooral voor mensen met CAA, om het risico op
myocardischemie te verminderen en infarct.
De ziekte heeft een wereldwijde verspreiding met een mannelijk overwicht
(verhouding man: vrouw van 1,5: 1), seizoensgebondenheid en incidentele
epidemieën. KD komt vaker voor bij Japanse kinderen (308 / 100.000 jonger dan
vijf jaar). Een verhoogde incidentie van KD wordt ook waargenomen bij Japanse
en andere Aziatische kinderen die in Noord-Amerika en Europa wonen, suggereren
een genetische bijdrage. In de
VK, bleek uit een recent direct epidemiologisch onderzoek van de Britse
pediatrische surveillance-eenheid (2013-2015) dat de incidentie van KD in het
VK en Ierland 4,55 / 100.000 kinderen onder de 5 jaar was, wat vertegenwoordigt
een lichte stijging sinds de laatste survey in 1990. Terwijl de meeste gevallen
dat wel waren Kaukasisch, KD in het VK is oververtegenwoordigd in Chinese of
Japanse Aziaten en zwarte Afrikanen. Andere
recente studies hebben een hogere incidentie van KD aangetoond bij 25 / 100.000
kinderen <5 jaar in de VS.; en 5,5 / 100.000 kinderen <5 jaar in Skane, Zweden.
De mortaliteit van KD verschilt per populatie: 0,015% in Japan; 0,17% in de VS
en 0,36% in het VK.

Het overkoepelende doel is om de behandeling van KD bij kinderen / adolescenten
in heel Europa te optimaliseren.
KD-CAAP zal de hypothese testen dat onmiddellijke aanvullende behandeling met
corticosteroïden wordt toegevoegd aan IVIG
en aspirine zal CAA-percentages bij niet-geselecteerde KD-patiënten in heel
Europa verlagen in vergelijking met IVIG en
aspirine alleen.
Het primaire doel van de KD-CAAP-studie is daarom om vast te stellen:
1. de effectiviteit en werkzaamheid van aanvullende corticosteroïdtherapie in
combinatie met IVIG / aspirine voor
preventie van CAA bij niet-geselecteerde patiënten met KD in heel Europa;
Secundaire doelen zijn:
2. de veiligheid van aanvullende corticosteroïdtherapie in combinatie met IVIG
/ aspirine ter preventie van CAA
in KD;
3. of aanvullende therapie met corticosteroïden de duur van koorts en de duur
van
ziekenhuisopname voor patiënten met KD;
4. de incrementele kosteneffectiviteitsratio voor corticosteroïdtherapie,
uitgedrukt als de kosten per
QALY heeft gewonnen uit gegevens over kosten en nutsvoorzieningen die zijn
gemeten via formulieren voor het gebruik van hulpbronnen en de Child Health
Utility 9D-vragenlijst.
5. de bruikbaarheid van de Pediatric Glucocorticoid Toxicity (pGTI) tool om
corticosteroïdtoxiciteit te beoordelen.
KD-CAAP zal daarom een **bewijsbasis ontwikkelen die Europeanen rechtstreeks en
definitief zal informeren
richtlijnen voor de behandeling van KD, die momenteel alleen gericht zijn op
corticosteroïden bij patiënten
geacht hoog risico te zijn op basis van pragmatische, consensus, maar
niet-evidence-based klinische kenmerken die dat wel waren
geformuleerd als voorlopige maatregel in afwachting van klinische proeven
buiten Japan (zoals KD-CAAP) [5].
Daarom zullen de resultaten buiten het onderzoek een directe invloed hebben op
de Europese klinische richtlijnen voor de
behandeling van KD, en zal sindsdien waarschijnlijk ook internationale impact
hebben buiten Europa
gegevens uit Rusland en de VS suggereren ook slechte resultaten met alleen
IVIG.

Multi-center, gerandomiseerd, open-label, geblindeerd eindpunt beoordeeld
onderzoek met parallelle groepen

Alle patiënten zullen intraveneus immunoglobuline (IVIG) krijgen van 2 g / kg, gegeven volgens de standaard zorg; en aspirine in een dosis van 40 mg / kg / dag totdat de patiënt koortsvrij is voor ten minste 48 uur, daarna 3-5 mg / kg / dag gedurende ten minste 21 dagen nadat de koorts is verdwenen zoals per zorgstandaard. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar: > Controlegroep: geen aanvullende eerste behandeling > Experimentele groep: aanvullend oraal prednisolon van 2 mg / kg / dag of intraveneus methylprednisolon 1,6 mg / kg / dag als oraal prednisolon niet wordt verdragen. In beide groepen worden patiënten beoordeeld op dag 2 (+/- 12 uur) en krijgen ze een tweede dosis van IVIG als ze CRP> 50% van de baseline hebben en nog steeds> 10 mg / L, OF temperatuur (T) >=38 ° C. Op dag 5 (+/- 12u) wordt het verdere behandeling weer bepaald door temperatuur en CRP: (i) Als CRP <= 10 mg / L en T <38 ° C, is geen verdere aanvullende behandeling vereist. Aspirine moet worden voortgezet zoals hierboven beschreven, en kinderen / adolescenten in het experimentele groep zou moeten beginnen met het afbouwen van corticosteroïden. (ii) Als CRP> 10 mg / L (ongeacht de temperatuur) of T >= 38 ° C een rescuebehandeling moet zijn ter beoordeling van de lokale onderzoeker.

1. IVIG is veilig en standaardzorg. Bijwerkingen zijn over het algemeen
zeldzaam, omkeerbaar en mild. Risico op
van bloedproducten afkomstige infectie is minimaal met moderne screening en
verwerking van IVIG,
en aangezien patiënten dit hoe dan ook krijgen voor KD, bestaat er geen extra
risico van de proef. Voordeel is
preventie van coronaire aneurysma's die levenslange gevolgen zouden hebben,
zoals bewezen
door meta-analyses.
2. Aspirine is veilig en standaardzorg. Bijwerkingen zijn over het algemeen
zeldzaam, omkeerbaar en mild. Risico
van gastro-intestinale bloeding is minimaal bij kinderen bij dosis en duur
gebruikt voor KD, en sindsdien
patiënten krijgen dit sowieso voor KD, er bestaat geen extra risico voor deze
studie. Voordeel is het voorkomen van
aneurysma's van de kransslagader bij toediening met IVIG, wat levenslange
gevolgen zou hebben,
zoals bewezen door meta-analyses.
3. Prednisolon is de standaardbehandeling voor gevallen met een hoog risico in
Europa, zoals benadrukt in de Europese Unie
consensus SHARE-richtlijn en veel patiënten krijgen dit voor KD, ook al is dat
zo een zekere mate van evenwicht (en dus de noodzaak van de studie). Eventuele
bijwerkingen bij de doses en de gebruikte duur is minimaal en een gedetailleerd
informatie wordt gegeven in de preofpersoneninformatie.
Beperking hiervan is het gebruik van protonpompremmers en nauwlettend toezicht
op bijwerkingen met behulp van de pediatrische glucocorticoïde
toxiciteitsindex. Clinici gebruiken al prednisolon voor veel pediatrische
indicaties.
4. Ondanks een aantal vergelijkende en niet-vergelijkende studies die de impact
van steroïden in KD, deze potentieel zeer effectieve behandeling wordt niet
vaak gebruikt voor de behandeling van KD. er wordt verondersteld dat de
voordelen zullen opwegen .
5. Epidemiologische gegevens suggereren slechtere resultaten van CAA voor
kinderen jonger dan 1 jaar, maar
er blijft aanzienlijke onenigheid over het gebruik van corticosteroïden in deze
leeftijdsgroep,
daarom is deelname van deze patiënten in dit onderzoek nog steeds
gerechtvaardigd. Randomisatie zal zijn
gestratificeerd om een **gelijk aantal kinderen <1 jaar in elke gerandomiseerde
groep te garanderen.
6. Aangezien er geen diagnostische test voor KD is, is de diagnose gebaseerd op
klinische criteria. De opname
criteria voor het onderzoek maken het mogelijk dat patiënten met onvolledige
gevallen van KD in het onderzoek worden opgenomen
veel patiënten (vooral zuigelingen jonger dan 12 maanden) hebben enkele maar
niet alle
klinische kenmerken van KD, maar lopen mogelijk nog steeds een hoog risico op
CAA.
7. Er is een minimaal risico van de algehele protocolbehandeling boven de
routinematige klinische zorg, omdat alle
patiënten worden actief behandeld met IVIG en aspirine. Daarnaast duidelijke
criteria voor rescue behandeling zijn ingebouwd in de studie voor zowel de
controlegroep als de experimentele groep.
8. Alle kinderen zullen nauwlettend worden gevolgd, zodat bijwerkingen op zijn
vroegst worden opgemerkt en passende maatregelen genomen kunnenworden. Een
gedetailleerde risicobeoordeling werd uitgevoerd door de
MRC CTU bij UCL voorafgaand aan de start van de proef, die het vereiste niveau
van monitoring zal informeren
en het aandeel van on-site en centrale monitoring om de veiligheid te
garanderen, is betrouwbaar
beoordeeld. Veiligheidskwesties zullen expliciet in overweging worden genomen
door de onafhankelijke Datamonitoring
Comité (DMC) dat tijdens het onderzoek regelmatig ongeblindeerde gegevens zal
beoordelen. De DMC zal
toezicht houden op alle veiligheidsaspecten, rekening houdend met eventuele
nieuwe gegevens die uit andere onderzoeken voortvloeien
wereldwijd. De DMC zal een charter hebben waarin hun rollen en
verantwoordelijkheden duidelijk worden uiteengezet.
Ernstige ongewenste voorvallen zullen binnen 24 uur na kennisname worden gemeld
aan MRC CTU bij UCL
van het evenement; deze verantwoordelijkheid ligt bij site PI's en co-PI's,
maar kan ook worden gedelegeerd aan
de Trial Physicians. Het protocol bevat een relatief korte duur van
corticosteroïden behandeling (in de experimentele arm). We zullen systematisch
screenen op toxiciteit voor corticosteroïden met behulp van het nieuwe
ihulpmiddel: pediatrische glucocorticoïde toxiciteitsindex.
9. Aangezien het om kinderen gaat (in de leeftijd van 30 dagen tot en met 15
jaar) zal toestemming worden gevraagd van
ouders of verzorgers en instemming van kinderen (afhankelijk van de ernst van
de ziekte en lokaal vereisten). Ze krijgen informatie over het doel en de aard
van het onderzoek, wat het inhoudt, inclusief de risico's en voordelen om een **
weloverwogen beslissing van hun kind te nemen
betrokken zijn. Vanwege de acute aard van KD is toestemming onmiddellijk na KD
diagnose.
10. de bloedafnames kunne ongewenste bijwerkingen tot gevolg hebben. Het bloed
dat tijdens de studie wordt afgenomen, is
beperkt en zal waar mogelijk gelijktijdig met de standaard zorg worden
afgenomen. Lokale verdovende crèmes of sprays die routinematig worden gebruikt
voor bloedafname, kunnen ook nu worden gebruikt. Veel kinderen zullen de
eerste 5-7 dagen in het ziekenhuis liggen als het merendeel van het bloed wordt
afgenomen.
11. Voor kinderen / adolescenten die gerandomiseerd zijn om corticosteroïden te
krijgen, is er een lichte orale
medicatie als aanvulling op / boven de standaardzorg. Dit is echter voor een
beperkt aantal
tijdsperiode zoals zodra de koorts van het kind / adolescent is verdwenen en
hun CRP gelijk is aan of minder
dan 10, na dag 5 wordt de dosering van corticosteroïden geleidelijk afgebouwd.
Een dagboekkaart zal worden ingevuld door
ouders om de door hun kinderen ingenomen doses te registreren om hun
therapietrouw vast te stellen.