Primaire doelen:- Het onderzoeken van de beschermende werkzaamheid van herhaalde blootstelling aan mannelijke Sm cercariën bij gezonde Schistosome-naïeve vrijwilligers op basis van CAA.- Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Wormaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten:
- De beschermende werkzaamheid van herhaalde blootstelling aan mannelijke Sm
cercariën gemeten aan de hand van het verschil in frequentie van serum
CAA-positiviteit (>= 1,0 pg/ml) tussen de herinfectiegroep en de
infectiecontrolegroep op elk tijdstip na de laatste infectie in week 18;
- Frequentie en ernst van bijwerkingen na (herhaalde) humane Sm-infectie met
mannelijke cercariën.
Secundaire uitkomstmaten
- Vergelijking van het tijdstip van positieve serum- en urine-CAA-test tussen
de herinfectie- en infectiecontrolegroep na de laatste infectie in week 18;
- Vergelijking van de hoogste serum-CAA-concentratie tussen de herinfectie- en
infectiecontrolegroep na de laatste infectie in week 18;
- Vergelijking van het aantal eosinofielen tussen de groepen voor herinfectie
en infectiecontrole na de laatste infectie in week 18;
- Vergelijking van (glycaan)antilichaamresponsen gericht tegen Sm-antigenen
tussen de herinfectie- en infectiecontrole-deelnemers en tussen beschermde en
niet-beschermde deelnemers na de laatste infectie in week 18 met behulp van
eiwit- en glycaanarrays;
- Vergelijking van cellulaire responsen gericht tegen Sm-antigenen tussen de
herinfectie- en infectiecontrole-deelnemers en tussen beschermde en
niet-beschermde deelnemers na de laatste infectie in week 18 met behulp van
flowcytometrie;
- Het gepoolde *attack rate* na initiële blootstelling aan 20 mannelijke
cercariae, d.w.z. proportie CAA-positiviteit tussen week 0-8 voor de
herinfectiedeelnemers en tussen week 18-26 voor infectiecontroledeelnemers.
Achtergrond van het onderzoek
Schistosomiasis is een parasitaire ziekte van mondiaal belang die ongeveer 140
miljoen mensen treft, voornamelijk in (sub)tropische gebieden. De ontwikkeling
van een vaccin tegen schistosomiasis wordt belemmerd door beperkte
onderzoeksfinanciering en hiaten in de kennis met betrekking tot de
ontwikkeling van (natuurlijke) immuniteit tegen schistosomiasis.
Epidemiologische gegevens suggereren dat natuurlijke immuniteit zich ontwikkelt
op een leeftijds- en IgE-afhankelijke manier. Bovendien leveren dierproeven bij
muizen en niet-menselijke primaten het sterkste bewijs dat de ontwikkeling van
beschermende immuniteit haalbaar is: bij dieren die zijn geïmmuniseerd met
stralingsverzwakte (radiation attenuated, RA) cercariën werd een vermindering
van wormen waargenomen tot 80%. Bescherming was geassocieerd met opgereguleerde
Th1-gepolariseerde CD4+-cellen en verhoogde IgG, maar niet met
IgE-antilichamen. In het LUMC hebben we onlangs een gecontroleerd humaan
Schistosoma mansoni-infectie (CoHSI)-model ontwikkeld met cercariae van
hetzelfde geslacht die geen eieren produceren en daarmee ei-gerelateerde
morbiditeit bij studiedeelnemers voorkomen. Infectie met 20 mannelijke
cercariae was veilig en werd goed verdragen. De immuunresponsen na infectie
vertoonden een overheersende Th1-scheeftrekking in combinatie met verhogingen
van wormspecifiek IgG en IgG1, maar niet IgE. Het gebruik van dit model is niet
alleen beperkt tot het testen van vaccinkandidaten, maar kan ook een unieke
mogelijkheid bieden om immuunresponsen na herhaalde blootstelling aan cercariën
te onderzoeken en vast te stellen of dit leidt tot beschermende immuniteit bij
mensen. Op basis van de vergelijkbare immuunresponsen na CoHSI bij mensen en
RA-immunisatie bij muizen en niet-menselijke primaten, veronderstellen we dat
herhaalde blootstelling aan mannelijke cercariën resulteert in bescherming
tegen herinfectie. Als zodanig kunnen ook *correlates of protection* worden
geïdentificeerd die ons kennis over immuniteit verbeteren en ook kan leiden tot
de ontdekking van nieuwe aangrijppunten voor vaccins.*
Doel van het onderzoek
Primaire doelen:
- Het onderzoeken van de beschermende werkzaamheid van herhaalde blootstelling
aan mannelijke Sm cercariën bij gezonde Schistosome-naïeve vrijwilligers op
basis van CAA.
- Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde
blootstelling aan mannelijke Sm cercariën;
Andere doelen:
- Het onderzoeken van de kinetiek van *circulating anodic antigen* (CAA) na
herhaalde blootstelling aan mannelijke Sm cercariae;
- Het onderzoeken van mogelijke verschillen in immunologische reacties en
CAA-kinetiek tussen eenmalige blootstelling versus herhaalde blootstelling aan
mannelijke Sm cercariae;
- Het onderzoeken van immunologische markers die verband houden met bescherming
tegen Schistosoma mansoni-infectie.
Onderzoeksopzet
Dubbelblind placebogecontroleerd interventieonderzoek
Onderzoeksproduct en/of interventie
24 vrijwilligers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 in de interventiegroep en de controlegroep. De interventiegroep (d.w.z. de herinfectiegroep) zal drie keer worden blootgesteld aan 20 mannelijke Sm cercariën (week 0, 9, 18), terwijl de controlegroep (d.w.z. de infectiecontrolegroep) slechts één keer wordt blootgesteld (week 18). Deze groep krijgt in week 0 en 9 een schijninfectie met water. Deelnemers in de herinfectiegroep worden opweek 8, 17 en 30 behandeld met praziquantel om de infectie te behandelen, terwijl de deelnemers in de infectiecontrolegroep op week 8 en 17 een placebo krijgen, gevolgd door behandeling met praziquantel op week 30
Inschatting van belasting en risico
Vrijwilligers bezoeken het onderzoekscentrum voor screening, vervolgens een dag
vóór infectie, op de dag van infectie en om de week tot de volgende infectie.
In de tussenliggende weken vinden vervolgbezoeken plaats per e-mail/telefoon.
Na de laatste infectie (vanaf week 20) **zullen deelnemers tot week 30
wekelijks het studiecentrum bezoeken. Na week 30 vindt er tot week 38
tweewekelijks controle plaats, met tussendoor telefonische controles in week 31
en 33. Het laatste bezoek vindt plaats in week 54. In totaal zijn er 27
reguliere bezoeken, 3 infectiedagen en 11 telefonische bezoeken. Bij alle
vervolgbezoeken zullen bijwerkingen worden geregistreerd, vrijwilligers zullen
een bloedafname ondergaan door middel van venapunctie en zullen een
urinemonster inleveren. Bij sommige bezoeken wordt neusvloeistof verzameld.
Vrijwilligers houden gedurende 38 weken een dagboek bij om bijwerkingen vast te
leggen. Vrijwilligers zullen één of drie keer via de huid worden blootgesteld
aan mannelijke cercariën, afhankelijk van de randomisatiegroep. Ze kunnen
bijwerkingen ervaren, zoals zwemmerseczeem of symptomen die verband houden met
het acute schistosomiasissyndroom met vermoeidheid, malaise en koorts. Het is
onduidelijk of herhaalde infecties leiden tot een verhoogd risico op het
ontwikkelen van symptomen van acute schistosomiasis of dat dit risico afneemt
met toenemend aantal infecties. Gegevens uit endemische gebieden suggereren het
laatste, aangezien symptomen van acute schistosomiasis niet vaak worden gemeld.
In week 8, 17 en 30 worden deelnemers in de herinfecitiegroep behandeld met
praziquantel om de Schistosoma-infectie te behandelen. Deelnemers in de
infectiecontrolegroep worden met praziquantel behandeld op week 30. Het is
bekend dat praziquantel vermoeidheid, gastro-intestinale bijwerkingen en
duizeligheid kan geven. Er is geen voordeel aan deelname aan het onderzoek.
Publiek
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrijwilliger is >= 18 en <= 45 jaar oud en in goede gezondheid.
2. Vrijwilliger begrijpt de procedures van de studie en is zal deze strikt
volgen.
3. Vrijwilliger kan goed communiceren met de onderzoeker en heeft de
mogelijkheid alle studie-afspraken bij te wonen.
4. Vrijwilliger zal in Europa verblijven (Corsica uitgezonderd) gedurende de
studieperiode en zal telefonisch bereikbaar zijn van week 3 tot week 8 van de
studieperiode.
5. Vrijwilliger zal geen bloed te doneren bij Sanquin of voor andere doeleinden
gedurende de studieperiode.
6. Voor vrouwelijke vrijwilligers: vrijwilliger zal adequate anticonceptie
gebruiken en geen borstvoeding geven gedurende de studieperiode.
7. Vrijwilliger heeft het toestemmingsformulier getekend.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis, of aanwijzingen bij screening, van klinisch belangrijke
symptomen, lichamelijke
aanwijzingen of abnormale laboratoriumwaarden die wijzen op systemische
aandoeningen, zoals hart-, long-, nier-, lever-, neurologische,
dermatologische, endocriene, maligne, hematologische, infectieuze,
immunodeficienties, (ernstige) psychiatrische en andere aandoeningen, die de
gezondheid van de vrijwilliger tijdens de studie in gevaar kunnen brengen, of
de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden. Dezeomvatten,
maar zijn niet beperkt tot, het volgende:
- lichaamsgewicht <50 kg of Body Mass Index (BMI) <18,0 of >35,0 kg/m2 bij de
screening;
- positieve HIV, HBV of HCV screening tests;
- gebruik van immunosuppressiva binnen drie maanden voorafgaand aan het begin
van de studie (met uitzondering van in te ademen en lokale corticosteroïden) of
verwacht gebruik van dergelijke medicijnen tijdens de onderzoeksperiode;
- voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren van een orgaansysteem (met
uitzondering van gelokaliseerde basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of
onbehandeld, in de afgelopen vijf jaar,
- behandeling van een ernstige psychiatrische ziekte door een psychiater in het
afgelopen jaar;
- voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik met belemmering van normaal
sociaal functioneren in de periode van een jaar voor het begin van de studie;
2. Het chronisch gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het effect
heeft op het metabolisme van praziquantel, artesunaat of lumefantrine
(bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, Primidon,Dexamethaso~,
rifampicine, cimetidine, flecaïnide, metoprolol, imipramine, amitriptyline,
clomipramine, klasse IA en III anti-arrythmica, antipsychotica, antidepressiva,
macroliden, fluorchinolones, imidazool- en triazool antimycotica,
antihistaminica). Doordat lumefantrine verlenging van de QT-tijd kan
veroorzaken, zijn vrijwilligers met chronisch gebruik van geneesmiddelen met
effect op het QT-interval uitgesloten van deelname aan de studie.
3. Voor vrouwelijke vrijwilligers: positieve urine-zwangerschapstest bij de
screening.
4. Voorgeschiedenis van schistosomiasis of behandeling van schistosomiasis.
5. Positieve serologie voor schistosomiasis of verhoogde serum CAA bij de
screening.
6. Bekende overgevoeligheid of contra-indicaties (met inbegrip van
co-medicatie) voor het gebruik van praziquantel, artesunaat, of lumefantrine.
7. Medewerker of student van de afdeling parasitologie of infectieziekten van
het LUMC.
Opzet
Deelname
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL77749.058.21 |
| Ander register | volgt |