Individuele albuminurie verlagende effecten van dapagliflozine in een gedecentraliseerde klinische trial in patiënten met type 2 diabetes mellitus en verhoogde albuminurie.

Persisterend verhoogde albuminurie is een sterke risicomarker voor progressie
van nierziekte en hart- en vaatziekte in patiënten met en zonder diabetes. De
mate van albuminurie verlaging die behaald wordt met farmacologische- of
dieetinterventie gedurende de eerste maanden van therapie correleert met de
mate van renale- of cardiovasculaire protectie op de lange termijn (3 tot 4
jaar). Ondanks de verschillende therapieën om albuminurie te verlagen blijft
'rest'-albuminurie aanwezig in veel patiënten. De hoge rest-albuminurie in een
deel van de patiënten wordt in ieder geval deels verklaard door een suboptimale
respons op huidige behandelingen (ACE-remmers of Angiotensine Recepter
Blokkers). Dapagliflozine is een natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) remmer
en remt de reabsorptie van glucose in de proximale tubulus. Dit leidt tot een
verlaging van het plasma glucose en het HbA1c in patiënten met type 2 diabetes.
Daarnaast zorgt dapagliflozine voor een daling van de bloeddruk en het
lichaamsgewicht en een stijging van het hematocriet. Gezamenlijk duiden deze
effecten op een diuretisch effect. Voorgaande studies hebben laten zien dat
dapagliflozine ook albuminurie verlaagd in patiënten met type 2 diabetes.
Hoewel dapagliflozine duidelijk de progressie vertraagt van achteruitgang van
de nierfunctie (en cardiovasculaire uitkomsten) op populatieniveau, hebben
gerandomiseerde parallellgroep trials een variatie laten zien in de respons op
dapagliflozine tussen individuele patiënten. Gerandomiseerde parallellgroep
placebo-gecontroleerde klinische trials testen de werkzaamheid van nieuwe
interventies op populatieniveau maar niet de werkzaamheid van de interventie op
individueel niveau. Aangezien er een variatie in respons bestaat tussen
patiënten, geeft een parallelgroep trial geen conclusies over of deze variatie
een ware variatie is in respons op het geneesmiddel, of een meet- of tijdelijke
willekeurige variatie. Daarom stellen wij een cross-over trial met herhaalde
toediening (een serie van N=1 trials) om de individuele medicatierespons vast
te stellen. Dit design maakt het mogelijk om de veiligheid en werkzaamheid van
de interventie op individueel niveau te bepalen.

Primair: Bepalen van de verandering in albumine:creatinine ratio in eerste
ochtendurine van begin tot eind van de behandeling.

Secundair: Bepalen van veranderingen ten opzichte van baseline in:
- Systolische bloeddruk
- Lichaamsgewicht
- eGFR
- Nuchter plasma glucose

Gerandomiseerde placebo-gecontroleerde dubbelblinde cross-over N=1 studie.
Geschikte deelnemers worden uitgenodigd voor een screeningsvisite. Na de
screeningsvisite worden geschikte patiënten at random toegewezen binnen een
cross-over studie bestaande uit twee periodes van een 1-weekse behandeling met
dapagliflozine en twee periodes van een 1-weekse behandeling met placebo in
willekeurige volgorde met een 1-weekse wash-out periode tussen elke
behandelperiode om cross-over effecten te vermijden. Gebaseerd op een
voorgaande studie waar patiënten werden blootgesteld aan dapagliflozine 10 mg,
waren effecten van dapagliflozine op UACR, bloeddruk, lichaamsgewicht, eGFR en
plasma glucose volledig aanwezig na 1 week en waren 4 dagen na discontinuatie
van het medicijn weer verdwenen. Daarom is een 1-weekse behandelperiode gevolg
door een 1-weekse wash-out periode voldoende om effecten van de behandeling te
detecteren.

Dapagliflozine tabletten en placebo tabletten worden gekocht en geleverd door AstraZeneca. Deelnemers nemen 10 mg dapagliflozine of placebo eenmaal daags 's morgens in volgens een gerandomiseerd behandelschema. Tijdens de randomisatievisite zal de studiemedicatie worden verstrekt in standaard potjes met een MEMS (Medication Electronic Monitoring System) dop waarmee therapietrouw gemonitord kan worden. Patiënten ontvangen vier genummerde potjes met in elk potje zeven tabletten volgens hun gerandomiseerde behandelschema.

De werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine is aangetoond in meerdere
parallelle gerandomiseerde gecontroleerde trials met meer dan 25,000 patiënten
met type 2 diabetes. Urineweginfecties en genitale infecties zijn de meest
frequent gemelde bijwerkingen. Dapagliflozine veroorzaakt een daling van het
lichaamsgewicht, in tegenstelling tot sulfonylureum derivaten en insuline.

Patiënten bezoeken de polikliniek 3 keer (namelijk bij de screeningsvisite,
randomisatievisite en een visite aan het einde van de studie) en meten hun
lichaamsgewicht en bloeddruk thuis en verzamelen boed en urine thuis.

Bloeddruk en lichaamsgewicht zullen worden gemeten door de patiënt zelf in de
thuissituatie middels ambulante apparaten (Withings BPM Connect and Withings
Body+, respectievelijk). Patiënten meten hun bloeddruk en lichaamsgewicht
eenmaal daags op 28 en 40 dagen, respectievelijk. Capillair bloed zal worden
verkregen thuis door de patiënten zelf middels een BD Microtainer®
Contact-Activated Lancet (eenmaal daags op 22 dagen). Bloed zal worden
verzameld met Hem-Col® device, welke is ontwikkeld voor het verzamelen van
capillair bloed verkregen middels een vingerprik. Om patiënten comfortabel te
maken met de procedures omtrent het verzamelen van bloed zullen ze de eerste
capillaire bloedafname uitvoeren in het ziekenhuis tijdens de
randomisatievisite onder supervisie van getrainde labmedewerkers. Een veneus
bloedmonster zal ook worden afgenomen tijdens de randomisatievisite om de
laboratoriumresultaten van capillair bloed te vergelijken met een veneus
bloedmonster (NL70447.100.19). Patiënten zullen gevraagd worden om vanaf dan
zelf in de thuissituatie bloed te verzamelen middels een vingerprik en het
bloedmonster op te sturen naar het laboratorium. Deelnemers zullen hun eerste
ochtendurine opvangen middels de PeeSpot® (eenmaal daags op 40 dagen), welke
een gedecentraliseerde urineverzameling in een buisje mogelijk maakt. De
urinebuisjes en bloedmonsters worden per reguliere post verstuurd naar het
laboratorium. Er worden geen andere invasieve metingen uitgevoerd.

Het voordeel van een N=1 studie is dat de werkzaamheid van de interventie wordt
bepaald voor de individuele patiënt. Dapagliflozine is in Nederland op dit
moment op de markt en wordt aanbevolen als behandeling voor patiënten met type
2 diabetes mellitus en eGFR>45 mL/min/1.73m2. Patiënten die positief effect
ondervinden van dapagliflozine en voldoen aan alle criteria waarvoor
dapagliflozine voorgeschreven kan worden in de klinische praktijk, krijgen de
mogelijkheid om door te gaan met het gebruik van dapagliflozine na afloop van
de studie. De verwachting is dat de indicatie voor dapagliflozine wordt
uitgebreid naar patiënten met eGFR 25-45 mL/min/1.73m2 in de nabije toekomst.
Als dit gebeurt kunnen deze patiënten ook on-label worden behandeld.

Alle reiskosten zullen worden vergoed. Patiënten krijgen geen prioriteit in de
behandeling voor andere aandoeningen in de kliniek gedurende deze studie.
Deelname in deze studie geschiedt op basis van vrije wil.

De verwachte tijdsinvestering voor patiënten is 20 uur, inclusief de
metingen/verzamelingen thuis. Patiënten ontvangen vergoeding voor de reiskosten
naar de polikliniek voor de screening, randomisatie en visite aan het einde van
de studie. Patiënten krijgen geen prioriteit in de behandeling voor andere
aandoeningen in de kliniek gedurende deze studie. Deelname aan deze studie
geschiedt op basis van vrije wil. Patiënten mogen de bloeddrukmeter en
weegschaal houden aan het einde van de studie.