Het doel van het onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Cevira® vergeleken met placebo bij de behandeling van patiënten met cervicale histologische HSIL.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Wekedelenneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Baarmoederhalsaandoeningen (excl. infecties en ontstekingen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het aandeel patiënten met respons 6 maanden na de eerste behandeling;
Respons wordt als volgt gedefinieerd:
- Normale histologie; of
- LSIL-histologie en opklaring van baseline HPV
Secundaire uitkomstmaten
- Het aandeel HPV-positieve patiënten met opklaring van baseline HPV 6 maanden
na de eerste behandeling.
- Het aandeel HPV16-positieve patiënten met opklaring van HPV16 6 maanden na de
eerste behandeling.
- Het aandeel HPV16- en/of HPV18-positieve patiënten met opklaring van baseline
HPV 6 maanden na de eerste behandeling.
- Het aandeel patiënten met histologische regressie, gedefinieerd als LSIL of
normale histologie, 6 maanden na de eerste behandeling.
Achtergrond van het onderzoek
Cervicale hooggradige squameuze intra-epitheliale laesie (HSIL) is een
aandoening van het baarmoederhalsslijmvlies die ook wel cervicale
intra-epitheliale neoplasie (CIN) wordt genoemd. HSIL wordt veroorzaakt door
een persisterende oncogene humaan papillomavirus (HPV)-infectie. HPV-infectie
komt veel voor bij seksueel actieve vrouwen, met een risico over het hele leven
van zo*n 75%. De meeste HPV-infecties zijn in latente vorm aanwezig en gaan bij
zo*n 90% van de getroffen personen binnen drie jaar spontaan over. Bij personen
bij wie het niet overgaat, kan een persisterende oncogene HPV-infectie leiden
tot HSIL en invasieve kanker van de baarmoederhals.
Volgens de meest recente versie (2019) van de ACS-richtlijn voor
baarmoederhalskankerscreening zijn de prioriteitsbehandelingen excisie
(voorkeur) en ablatie. Vrouwen van 25 t/m 65 jaar (voorkeur) moeten meedoen aan
baarmoederhalskankerscreeningsprogramma en elke 5 jaar primaire HPV-testen
ondergaan; wanneer dit niet beschikbaar is, moeten elke 3 jaar cervicale
cytologietesten worden gedaan of elke 5 jaar co-testen (HPV-testen in
combinatie met cytologie). Histologische HSIL wordt vermoed naar aanleiding van
abnormale cytologie en/of persisterend oncogeen HPV, en de diagnose wordt
bevestigd door middel van een colposcopisch geleide biopsiestaal.
HSIL wordt over het algemeen behandeld door verwijdering of vernietiging van
het abnormale baarmoederhalsweefsel met behulp van excisie (laser, loop
electrosurgical excisional procedure (LEEP), koudmesconisatie) of ablatie
(cryotherapie, laservaporisatie). Zowel de ablatie- als de excisiebehandelingen
in de praktijk zorgen voor 80% (één behandeling) en 95% (meerdere
behandelingen) complete respons, maar bij tot 15% van de behandelde gevallen
treedt recidive op. De huidige behandelmethoden kunnen een risico op vaginale
krampen, afscheiding, bloedingen en infecties met zich meebrengen. LEEP wordt
ook in verband gebracht met een verhoogd risico op preterme bevalling. Vanwege
de ongewenste bijwerkingen, met name het risico voor toekomstige
zwangerschappen, is het van belang om overbehandeling te voorkomen bij jonge
vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Cevira® is gericht op de behandeling van patiënten met HSIL-histologie en
toereikende colposcopie. De behandeling is ablatief, verwijdert cervicale
intra-epitheliale laesies selectief en brengt mogelijk regressie van oncogeen
HPV teweeg. De behandeling houdt de onderliggende stroma intact en daarmee de
functie van de cervix, wat de bijwerkingen voorkomt die gepaard gaan met
operatieve ingrepen.
Cevira® voor vaginaal gebruik wordt bereid als zalfformulering. Het
geneesmiddel wordt vaginaal toegediend aan de cervix door de gynaecoloog met
behulp van een geneesmiddelafgiftehulpmiddel dat een integrale lichtbron bevat
die wordt gebruikt bij de fotoactivatie van de fotosensitizer, het Cevira
CL7-hulpmiddel. Het beoogde doseringsregime is één behandeling, en één
herbehandeling na drie maanden indien klinisch geïndiceerd. De dosis en het
regime zijn gebaseerd op de resultaten van het fase 2b-onderzoek, waarin werd
geconcludeerd dat Cevira® (HAL HCl 5%) de meest effectieve dosis was.
Fotodynamische therapie (PDT) is gebaseerd op de accumulatie van een
fotosensitizer of de precursor daarvan in de doelcellen, die bij belichting
reactieve zuurstof genereren die de aangetaste cellen vernietigt door apoptose
en necrose. HAL is de hexylester van aminolevulinezuur, een endogene stof die
is omgezet in intermediaire fotoactieve porfyrine in de heembiosynthese.
Exogene HAL wordt opgenomen door de cervicale epitheliale cellen en komt
daardoor in de heembiosyntheseroute terecht, wat resulteert in een selectieve
accumulatie van fotoactieve porfyrine in HSIL-cellen. Daarom worden
HSIL-laesies bij fotoactivatie met rood licht (~635 nm) selectief geraakt
waardoor de onderliggende normale stroma intact blijft. De reden voor de
selectieve accumulatie van fotoactieve porfyrine (PAP) bij HSIL is niet
volledig duidelijk maar omvat veranderingen in de metabole activiteit van
aangetaste cellen in vergelijking met normale cellen.
De potentiële voordelen van de Cevira®-behandeling ten opzichte van bestaande
modaliteiten zijn aanzienlijk. Cevira® is een integrale
geneesmiddel-hulpmiddelbehandeling die eenvoudig kan worden toegepast in de
praktijkkamer. Het is een lokale, niet-invasieve procedure die de cervixfunctie
intact houdt. De behandeling heeft weinig lokale bijwerkingen en de patiënt is
onmiddellijk na toediening vrij om normale dagelijkse activiteiten hervatten.
De behandeling kan gemakkelijk worden herhaald, en het kan een weefselsparend
alternatief zijn voor observatie en operatie bij patiënten met CIN.
Doel van het onderzoek
Het doel van het onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid
van Cevira® vergeleken met placebo bij de behandeling van patiënten met
cervicale histologische HSIL.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek is opgezet als een dubbelblind, prospectief, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd multicenteronderzoek bij patiënten met een toereikende
colposcopie en histologische diagnose van HSIL. Patiënten worden gerandomiseerd
naar Cevira® of placebo (2:1). Inclusie wordt gebaseerd op histologische
diagnose vastgesteld door een panel van pathologische deskundigen van centrale
laboratoria in elke regio (China, VS en Europa). De randomisatie wordt
gestratificeerd naar CIN-diagnose (CIN2 of CIN3) en HPV-status (HPV-, HPV16+ of
HPV18+Oth+).
De Cevira®-behandeling is een integrale combinatie van geneesmiddel en
hulpmiddel; Cevira® 5% HAL HCl-zalf en Cevira® CL7-hulpmiddel. Het hulpmiddel
is een rode-lichtbron op basis van led voor eenmalig gebruik. Het hulpmiddel
zet 5 uur na aanbrengen automatisch het licht aan en biedt continue
fotoactivatie van 125 J/cm2 gedurende 4,6 uur voordat het automatisch weer
uitgaat.
De placebozalf bevat alleen een medium en lijkt qua uiterlijk en consistentie
op de Cevira®-zalf. Het placebohulpmiddel is qua uiterlijk identiek aan het
Cevira®-hulpmiddel maar geeft geen licht.
Het hulpmiddel en de zalf worden toegediend door een gynaecoloog in het
ziekenhuis. De patiënt verwijdert het hulpmiddel zelf na ten minste 11 uur,
maar niet later dan 24 uur na aanbrengen.
Patiënten krijgen een of twee behandelingen; een tweede behandeling wordt
toegediend bij patiënten die na 3 maanden een cytologie van LSIL of ernstiger
hebben (HSIL). Het herbehandelingsbezoek (bezoek 5) dient binnen 1 maand na de
beoordeling na drie maanden (bezoek 4) plaats te vinden.
Alle patiënten leggen na 6 maanden een beoordelingsbezoek af voor primaire en
secundaire werkzaamheid/prestatie en veiligheidsevaluatie (bezoek 7). Alle
patiënten (placebo- en actieve behandelingsgroep) nemen gedurende 6 maanden aan
het onderzoek deel voor de primaire en secundaire werkzaamheid/prestatie en
veiligheidsbeoordeling. Bovendien worden de hulpmiddelgerelateerde bijwerkingen
(ISO 14155 en MPSV) en tekortkomingen van het hulpmiddel geëvalueerd om de
impact op het risico-batenprofiel van het medische hulpmiddel te beoordelen. Om
het risico voor patiënten in de placebogroep tot een minimum te beperken,
worden deze patiënten gedeblindeerd bij het bezoek na 6 maanden om het
onderzoek af te ronden. Daarna worden deze patiënten gevolgd conform de lokale
standaardzorg.
Alle patiënten in de actieve behandelingsgroep worden gedurende nog 6 maanden
gevolgd in een open-labelverlenging van het onderzoek.
Na 12 maanden (bezoek E1) worden aanvullende werkzaamheids- en
veiligheidsgegevens verzameld om de onderzoeksverlengingseindpunten te
beoordelen.
De veiligheid (ongewenste voorvallen) wordt beoordeeld bij
behandelingsbezoek(en), en na 3, 6 en 12 maanden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het hulpmiddel en de zalf worden toegediend door een gynaecoloog in het ziekenhuis. De patiënt verwijdert het hulpmiddel zelf na ten minste 11 uur, maar niet later dan 24 uur na aanbrengen. Patiënten krijgen een of twee behandelingen; een tweede behandeling wordt toegediend bij patiënten die na 3 maanden een cytologie van LSIL of ernstiger hebben (HSIL). De Cevira®-behandeling is een integrale combinatie van geneesmiddel en hulpmiddel; Cevira® 5% HAL HCl-zalf en Cevira® CL7-hulpmiddel. Het hulpmiddel is een rode-lichtbron op basis van led voor eenmalig gebruik. Het hulpmiddel zet 5 uur na aanbrengen automatisch het licht aan en biedt continue fotoactivatie van 125 J/cm2 gedurende 4,6 uur voordat het automatisch weer uitgaat. De placebozalf bevat alleen een medium en lijkt qua uiterlijk en consistentie op de Cevira®-zalf. Het placebohulpmiddel is qua uiterlijk identiek aan het Cevira®-hulpmiddel maar geeft geen licht.
Inschatting van belasting en risico
Aantal bezoeken aan arts/onderzoeker: 6 bezoeken op locatie en 2 telefonische
follow-upgesprekken. Bezoeken op locatie omvatten colposcopie (4), biopsie (3),
HPV-testen (3), cytologie (3), zwangerschapstest met urine (5) Aantal en type
vragenlijsten en/of dagboeken: patiëntendagboek omvat informatie over het
hulpmiddel, mogelijke bijwerkingen. De patiënt moet de gegevens invullen over
de verwijderingstijd van het hulpmiddel en het lichtsignaal op het hulpmiddel
na verwijdering.
Bovendien wordt de patiënt gevraagd eventuele problemen en ongemakken te
beschrijven die zij tijdens of na de behandeling heeft ervaren.
Mogelijke schadelijke bijwerkingen van de behandeling: geen Voorziene
ongewenste voorvallen/fysiek of psychisch ongemak: ongemak/pijn in buik en
cervix, vaginale afscheiding en bloedingen tijdens en na de behandelprocedure.
Deze ongewenste voorvallen gaan doorgaans binnen een paar dagen na de
behandeling over. Er worden geen onacceptabele bijwerkingen verwacht.
Voordeel: Cevira® is een lokale, niet-invasieve procedure die de cervixfunctie
intact houdt. De behandeling heeft weinig lokale bijwerkingen en de patiënt is
onmiddellijk na toediening vrij om normale dagelijkse activiteiten hervatten.
De behandeling kan gemakkelijk worden herhaald, en het kan een weefselsparend
alternatief zijn voor observatie en operatie bij patiënten met CIN.
Publiek
Jonkerbosplein 52
Nijmegen 6534 AB
NL
Wetenschappelijk
Jonkerbosplein 52
Nijmegen 6534 AB
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Door biopsie bevestigde HSIL-histologie vastgesteld door een panel van 3
pathologen van een centraal laboratorium in elke regio (China, VS en Europa);
2. Toereikende colposcopie, omvattende:
a. visualisatie van de gehele cervicale transformatiezone inclusief de
squamocolumnaire junctie
b. visualisatie van de gehele laesierand
3. Colposcopisch zichtbare laesie na biopsie, voor behandeling (Let op: Om een
colposcopisch zichtbare laesie na biopsie te waarborgen dient de laesie
voorafgaand aan de biopsie ongeveer 15% van de baarmoederhals te bedekken)
4. Baarmoederhals van gemiddelde grootte (ongeveer 27 mm in diameter) geschikt
voor toepassing van het Cevira®-hulpmiddel
5. Vrouw (die geen borstvoeding geeft, met negatieve zwangerschapstest en die
ofwel een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt gedurende het hele
onderzoek en tot 30 dagen na het einde van het onderzoek, ofwel ten minste 1
jaar postmenopauzaal is, of gesteriliseerd)
6. Leeftijd 18 of ouder (Let op: Patiënten van 18-20 mogen niet actief worden
geworven)
7. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Door biopsie bevestigde HSIL (CIN3)-histologie met een totaal laesiegebied
dat meer dan de helft van het baarmoeder(hals)gebied beslaat
2. Invasieve baarmoederhalskanker
3. Adenocarcinoom in situ, of andere glandulaire intra-epitheliale laesies
4. Laesie(s) die zich uitstrekken tot het cervixkanaal (zoals klinisch
geïndiceerd en uitvoering endocervicale curettage [ECC]-test naar het oordeel
van de onderzoekers)
5. Laesie(s) die zich uitstrekken tot de vaginawand
6. Huidige ernstige bekkenontsteking, ernstige cervicitis of andere ernstige
gynaecologische infectie vastgesteld door colposcopie en klinisch onderzoek
7. Vaginale bloedingen op het moment van de behandeling naar het oordeel van de
onderzoeker
8. Zwangerschap
9. Borstvoeding
10. Bevalling of miskraam binnen zes weken voor inschrijving
11. Patiënten die eerder een operatieve behandeling kregen, een onvolledige
cervicale structuur hebben en recidiverende HSIL hebben; of patiënten die een
andere behandeling kregen na de bevestigde diagnose HSIL
12. Geschiedenis van toxic shock syndrome
13. Bekende of vermoedelijke porfyrie
14. Bekende allergie voor hexaminolevulinaat of vergelijkbare verbindingen
(bijv. methylaminolevulinaat of aminolevulinezuur)
15. Bekende siliconenallergie
16. Gebruik van een pacemaker voor het hart en andere elektronische implantaten
17. Gebruik van mechanische barrières zoals het anticonceptiemiddel FemCap
18. Ongeschikte anatomische en fysiologische aandoeningen (natuurlijk of
verworven door ziekte) zoals metrorragie en oorzaken (myoom,
endometriumcarcinoom, polyposis etc.), uterus-/cervixprolaps, vaginale
droogheid, periode van de menstruatie van de vrouw en overig
19. Deelname aan andere therapeutische klinische onderzoeken met
onderzoeksmiddelen tegelijkertijd of in de afgelopen 30 dagen
20. Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor
deelname
21. Patiënt is de onderzoeker of een subonderzoeker, onderzoeksassistent,
apotheker, onderzoekscoördinator, andere medewerker of verwant daarvan die
direct betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-001342-19-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04484415 |
| CCMO | NL77881.000.21 |