Een Twee-cohorten, Fase 2 Onderzoek naar FL-101 als neoadjuvante behandeling bij patiënten met chirurgisch reseceerbare niet-kleincellige longkanker

1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten >18 jaar oud.
2. Voorheen onbehandelde en pathologisch bevestigde, chirurgische reseceerbare
Fase IA3, IB, II of IIIA NSCLC van squameuze of niet-squameuze histologie.
Stadiëring is gebaseerd op de achtste editie van het AJCC/UICC
stadiëringssysteem.
3. *1 radiologisch meetbare tumor >2 cm in diameter, als gedefinieerd door
RECIST v1.1.
4. Longfunctiecapaciteit die de voorgestelde longoperatie kan verdragen.
5. Voorgeschiedenis van roken van *10 pakjaren.
6. Ultra-sensitief C-reactief proteïne (hsCRP) spiegel *2 mg/l
7. Adequate orgaanfunctie als gedefinieerd door ALLE van de volgende:
* Absolute neutrofielentelling * 1500/µl
* Bloedplaatjes *100.000/µl
* Hemoglobine * 9 g/dl
* Aspartaataminotransferase/alanine-aminotransferase *2,5× bovenlimiet van
normaal (ULN)
* Totaal serumbilirubine *1,5×ULN*
*Patiënten met de ziekte van Gilbert: *3×ULN
* Alkalische fosfatase * 2,5×ULN
* Internationaal genormaliseerde verhouding (INR) en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT) *1,5×ULN tenzij de patiënt therapeutische
anticoagulatie gebruikt.
* Serumcreatinine *1,5×ULN
OF
Creatinineklaring *30 ml/min/1,73 m2 door middel van Cockcroft-Gault schatting.
De geschatte CrCl van de patiënt zal worden berekend door het lokale
laboratorium (voor geschiktheiddoeleinden) met behulp van
screening/baselinelengte (m), actueel gewicht (kg) en serumcreatinine:

Mannen: CrCl = (140 * leeftijd in jaren) × gewicht (kg)
72× serumcreatinine (mg/dl)

Vrouwen: CrCl = (140 * leeftijd in jaren) × gewicht (kg) ×0,85
72× serumcreatinine (mg/dl)
8. Beschikbaar weefselblok voor analyse uit een naaldbiopsie (of soortgelijk
monster).
* Representatieve formaline-gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) tumormateriaal
in paraffineblokken (men geeft de voorkeur aan blokken) of ten minste 10
ongekleurde plakjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor centraal
onderzoek.
* Acceptabele monsters omvatten naald biopten voor diep tumorweefsel (minimaal
3 kernen) of excisionele, incisionele, punch- of forcepsbiopten voor cutane,
subcutane of mucosale lesies.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
10. Mannen moeten bereid zijn anticonceptie te gebruiken of abstinentie toe te
passen evenals zich te onthouden van het doneren van sperma tijdens de
behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling.
11. Vrouwen kunnen deelnemen wanneer zij niet zwanger zijn, geen borstvoeding
geven en ten minste 1 van de volgende condities van toepassing is:
* Geen vrouw die kinderen kan krijgen (WOCBP)
* WOCBP die bereid is de anticonceptierichtlijn te volgens tijdens de
behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling.

Vrouwelijke patiënten zullen worden gezien als niet vruchtbaar (geen WOCBP) als
zij hetzij:
(1) postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als ten minste 12 maanden niet ongesteld
geweest zijn zonder een alternatieve medische oorzaak. Bij vrouwen < 45 jaar
oud, kan een stimulerend hormoon (FSH) met hoog follikelniveau in het
postmenopauzale bereik worden gebruik om een postmenopauzale status te
bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale
substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van amenorroe gedurende 12
maanden is een enkele FSH-meting niet voldoende.
OF
(2) een hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie, bilaterale salpingectomie
of bilaterale tubale ligatie/occlusie, ten minste 6 weken vóór screening hebben
gehad
OF
(3) een congenitale of verkregen aandoening hebben die het krijgen van een kind
voorkomt.

12. In staat en bereid zijn zich te houden aan in het protocol gespecificeerde
vereisten en schriftelijke toestemming na ontvangst van informatie te geven.

1. Een eerdere blootstelling aan chemotherapie, radiotherapie of systemische
antikankertherapie (bijv. monoklonale antilichaamtherapie) voor longkanker
2. Andere maligne tumoren dan NSCLC binnen 2 jaar voorafgaand aan Cyclus 1, Dag
1, met uitzonderring van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of
overlijden en met verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld
carcinoom in situ van de cervix, basale plaveiselcelhuidkanker, lokale
prostaatkanker, chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling of ductaal
carcinoom in situ, chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling) of die
actieve surveillance per standaard zorgbehandeling (bijv. chronische
lymfocytische leukemie Rai Fase 0, prostaatkanker met Gleason-score * 6 en
prostaatspecifiek antigeen [PSA] * 10 mg/ml, enz.)
3. Neemt op dit moment deel of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een
onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling of 5 halfwaardetijden, welke daarvan langer is zonder
herstel van klinisch significante toxiciteiten uit die behandeling.
4. Een van de volgende tumorlocaties/types:
* NSCLC waarbij de superieure sulcus betrokken is
* Grootcellige neuro-endocrine kanker
* Sarcomatoïde tumor
5. Tumoren waarvan bekend is dat zij drivermutaties van de EGFR- of ALK-routes
tot expressie brengen. Patiënten van wie de drivermutatiestatus niet bekend is,
kunnen deelnemen aan het onderzoek en hun weefsel zal na insluiting in het
onderzoek worden gecontroleerd. De SAP zal beschrijven hoe de subset van
patiënten die vervolgens een van de 2 drivermutaties blijken te hebben, zal
worden verwerkt.
6. Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis /interstitiële longziekte
waarvoor steroïden nodig waren of op dit moment pneumonitis /interstitiële
longziekte heeft waarvoor steroïden nodig zijn.
7. Allogene weefsel- /solide orgaantransplantatie heeft ondergaan.
8. Bekende ernstige overgevoeligheid (Graad *3) voor FL-101, het werkzame
bestanddeel ervan of enige andere hulpstoffen.
9. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus of actieve
Hepatitis B- of Hepatitis C-infectie.
10. Heeft radiotherapie binnen 2 weken voor het begin van de
onderzoeksbehandeling ontvangen.
11. Symptomatische herpes zoster binnen de afgelopen 30 dagen, een ernstige
bacteriële infectie binnen de afgelopen 6 maanden of andere recente of
voortdurende tekenen van infectie hebben gehad.
12. Een levend of verzwakt vaccin hebben ontvangen binnen 30 dagen voor de
eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
13. Klinisch instabiele ziekte in een orgaansysteem ondanks huidige
behandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, voortdurende of actieve infectie
inclusief tuberculose, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina
pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties.
14. Gebruik van illegale drugs of excessief alcoholgebruik, gebaseerd op het
oordeel van de onderzoeker.
Aanvullende exclusiecriteria voor patiënten met Fase II- en III-ziekte
1. Eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-CTLA-4 of anti-PD-L1 therapeutische
antilichaam- of route-targeting middelen
2. Behandeling met systemische immunosuppressieve geneesmiddelen (inclusief
maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat,
thalidomide en anti-tumornecrosefactor [anti-TNF] middelen) binnen 2 weken vóór
Cyclus 1, Dag 1
* UITZONDERING: Patiënten die acute, systemische immunosuppressiva (bijv. een
eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) in lage dosis hebben
ontvangen, kunnen worden ingesloten.
* UITZONDERING: Het gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden voor astma / COPD
en mineraalcorticoïden (bijv. fludrocortison) voor orthostatische hypotensie of
adrenocorticale insufficiëntie is toegestaan.
3. Bekende ernstige overgevoeligheid (Graad *3) voor nivolumab of een van de
onderzoekschemotherapeutica of voor een van de hulpstoffen ervan.
4. Actieve autoimmuunziekte waarvoor gedurende de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling nodig was. Voorgeschiedenis van of risico op autoimmuunziekte,
inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde
artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met
antifosfolipidesyndroom, Wegener*s granulomatose, syndroom van Sjögren, Bell*s
palsy, syndroom van Guillain-Barré, multipele sclerose, auto-immune
schildklierziekte, vasculitis, uveïtis of glomerulonefritis.
* Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyroïdie op een
stabiele dosis van schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking.
* Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus Type 1 op een stabiel
insulineregime komen in aanmerking.
* Patiënten met alleen eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo
met dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met psoriatische artritis
zouden uitgesloten worden) worden toegelaten als zij voldoen aan de volgende
voorwaarden:
* Patiënten met psoriasis moeten een baseline oftalmologisch onderzoek
ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten.
* Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlaktegebied bedekken.
* De ziekte wordt goed onder controle gehouden op baseline en heeft alleen
topische steroïden met lage potentie nodig (bijv. hydrocortison 2,5%,
hydrocortisonbutyraat 0,1%, flucinolon 0,01%, desonide 0,05%,
aclometasondipropionaat 0,05%)
* Geen acute exacerbaties van een onderliggende aandoening in de afgelopen 12
maanden (waarvoor geen psoralen plus ultraviolet A straling [PUVA],
methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge
potentie of orale steroïden)