Effectiviteit van methylfenidaat bij volwassenen met fenylketonurie en aandachtstekort-hyperactiviteitsstoornis: een N-of-1 serie

Fenylketonurie (PKU) is de meest voorkomende aangeboren afwijking van het
aminozuurmetabolisme en wordt gekenmerkt door milde tot ernstige verstandelijke
handicap bij laat-gediagnosticeerde of onbehandelde patiënten. Ook
gedragsproblemen en aandachtstekort-hyperactiviteitsstoornissen (ADHD) komen
vaak voor. Dit heeft een negatief effect op het functioneren en kwaliteit van
leven van de patiënten en hun naasten. Gedragsproblemen in PKU zouden
veroorzaakt kunnen worden door de lage levels prefrontale dopamine door de
verstoorde monoamine synthese. ADHD-klachten zouden verbeterd kunnen worden
door aan te grijpen op de verstoorde dopamine balans. Gedragsproblemen in PKU
worden doorgaans behandeld met antipsychotica waarbij parkinsonisme kan
ontstaan of verergeren. Methylfenidaat (MPH), een dopamine reuptake inhibitor,
zou effectief kunnen zijn in het behandelen van ADHD-klachten en
gedragsproblemen in PKU door het effect op de beschikbaarheid van dopamine in
de hersenen.

De Randomized Controlled Trial (RCT) wordt van oudsher beschouwd als de
bewijsvoering voor de werking van een interventie. Echter, bij zeldzame
aandoeningen is een RCT op groepsniveau vaak niet mogelijk door de zeldzaamheid
en aanwezigheid van co- en multimorbiditeit. De N-of-1 trial biedt een
alternatief. De N-of-1 trial is een gerandomiseerd experiment waarbij een
individuele patiënt gedurende afgebakende periodes herhaaldelijk zowel een
placebo(-interventie) als een werkzame interventie krijgt. N-of-1 trials maken
within-subject vergelijkingen mogelijk, ook bij dezelfde condities als de
cross-over efficiënten, bieden flexibiliteit in de uitvoering op individueel
niveau en laten daarmee het relatieve effect op individueel niveau zien. Het
combineren van de resultaten van verschillende N-of-1 trials levert daarbij
informatie op groepsniveau. Zo nemen N-of-1 trials de variabiliteit in reacties
op behandelingen mee tussen personen.

Middels een N-of-1 serie bij laat-gediagnosticeerde PKU-patiënten zal er
onderzocht worden wat de effectiviteit is van behandeling met methylfenidaat op
het gedrag en andere uitkomstmaten die relevant zijn voor de patiënten zelf.
N-of-1 trials met methylfenidaat bij ADHD-symptomen zijn geschikt dankzij het
feit dat 1) ADHD een chronisch en redelijk stabiel karakter heeft en 2)
methylfenidaat een snelle start van de werking heeft en een korte
halfwaardetijd. Op deze manier kan er voor een individuele patiënt
gestructureerd en evidence-based een besluit worden genomen op een korte
termijn. Bovendien is er weinig bekend over de werkzaamheid en het gebruik van
methylfenidaat bij complexe beelden van ADHD met zeldzame co-morbiditeit zoals
het geval is bij PKU, waardoor de N-of-1 trials waardevolle informatie zullen
opleveren over het gebruik van methylfenidaat bij ADHD-symptomen in PKU.

Het primaire doel is om de effectiviteit te bepalen van methylfenidaat op
ADHD-symptomen bij laat-gediagnosticeerde en onbehandelde PKU-patiënten.

N-of-1 studie: Dubbel-blind gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde multiple
cross-over studie, bestaande uit meerdere cycli
van elk vier weken bestaande uit een interventieperiode, placebo-periode en
wash-out periode na elke placebo of
interventieperiode met ieder een duur van 7 dagen. De totale duur van de trial
zal maximaal 20 weken zijn plus een optionele open-label extensiefase met
follow-up metingen na 3 en 6 maanden na het beëindigen van de laatste cyclus
van de N-of-1 trial.

Elke deelnemer doorloopt meerdere blokken die elk bestaan uit een actieve interventieperiode van tweemaal daags methylfenidaat (dosering bepaald naar aanleiding van dosistitratiefase), afgeiwsseld met placeboperiodes en washout periodes.

Aangezien behandeling van ADHD met methylfenidaat, inclusief cross-over trials,
blindering en het gebruik van placebo 'common clinical practice' is, wordt er
geen onnodige last voorspeld. Wel wordt de periode zonder actieve interventie
verlengd ten opzichte van reguliere zorg vanwege de toevoeging van de wash-out
periodes. Een extra inspanning zal gevraagd worden aan behandelaren, patiënten,
ouders en dagbesteding om de vragenlijsten meerdere malen in te vullen en
vingerprikken af te nemen.