Primaire doelstelling:- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de aanbevolen fase 2 dosis van T-DXd plus durvalumab in combinatie met cisplatine, carboplatine of pemetrexed.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de
aanbevolen fase 2 dosis van T-DXd plus durvalumab in combinatie met cisplatine,
carboplatine of pemetrexed.
Secundaire uitkomstmaten
- Het bepalen van de preliminaire antitumor activiteit van T-DXd montherapie
(Deel 1 alleen); T-DXd plus durvalumab (Deel 2 alleen); en T-DXd plus
durvalumab in combinatie met cisplatine, carboplatine of pemetrexed (Deel 1 en
2)
- Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van T-DXd monotherapie
(Deel 1) en T-DXd plus durvalumab (Deel 2)
- Het bepalen van de PK van T-DXd, totale anti-HER2 antilichaam en MAAA-1181 in
alle armen
- Het bepalen van de PK van durvalumab
- Het onderzoeken van de immunogeniciteit van T-DXd en durvalumab
Achtergrond van het onderzoek
De standaard behandeling van patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellig
longkanker wordt tegenwoordig gebaseerd op het moleculair karakteriseren van
een gedefinieerde subset. Platinum doublet chemotherapie met anti-PD-1/PD-L1
targeting immuuntherapie is de standaard therapie voor patiënten met
gemetastaseerd niet-kleincellig longkanker zonder EGFR of ALK genomische
tumorafwijkingen. Onder patiënten met een score van meer dan 50% voor PD-L1 of
groter is pembrolizumab de keuze voor de eerste lijnsbehandeling. Echter, er is
een significante patiëntenpopulatie die niet reageert op PD-1 of PD-L1
bevattende behandeling of progressief wordt tijdens de behandeling met deze
middelen.
Her2 eiwit expressie is geïdentificeerd als therapeutische target in meerdere
tumor types. In een fase I studie (NCT02564900) heeft trastuzumab deruxtecan
anti-tumor activiteit laten zien bij verschillende tumortypen, die HER2 tot
expressie brengen, waaronder niet-kleincellig longkanker.
Gezien de bemoedigende respons waargenomen in deze studie is verder onderzoek
binnen patiënten met niet-kleincellig longkanker en een niet vervulde medische
behoefte gerechtvaardigd.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de
aanbevolen fase 2 dosis van T-DXd plus durvalumab in combinatie met cisplatine,
carboplatine of pemetrexed.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 1B, multicentrisch, open-label, dosis escalatie onderzoek naar
de veiligheid en verdraagbaarheid van Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in
combinatie met Durvalumab samen met Cisplatine, Carboplatine of Pemetrexed bij
de eerste lijnsbehandeling van patiënten met gevorderde of uitgezaaide
niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker met over-expressie van de humane
epidermale groeifactor receptor (HER2+)
Het onderzoek bestaat uit twee delen:
- Deel 1: dosis escalatie combinatiaties en vaste dosering van T-DXd
monotherapie bij patienten die in aanmerking komen voor tweede of derde
lijnstherapie, en
- Deel 2: dosis expansie behandeling bij patienten die een eerste
lijnsbehandeling krijgen.
Deel 1 Dosis escalatie combinaties en T-DXd monotherapie:
Patiënten in Deel 1 kunnen het volgende krijgen:
Arm 1A: Cisplatine combinatie
- Cisplatine: oplopende dosis niveaus (60 mg/m2 [start dosering], 75 mg/m2): IV
elke 3 weken, plus
- T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4
mg/kg) IV elke 3 weken, plus
- Durvalumab: vaste dosis (1120 mg): IV elke 3 weken
Arm 1B: Carboplatine combinatie
Carboplatine: oplopende dosis niveaus (AUC 4 [start dosering], AUC 5): IV Q3W,
plus
T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4
mg/kg) IV elke 3 weken, plus
Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken
Arm 1C: Pemetrexed combinatie
Pemetrexed: oplopende dosis niveaus (375 mg/m2 [start dosering], 500 mg/m2): IV
elke 3 weken, plus
T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4
mg/kg) IV elke 3 weken, plus
Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken
Arm 1D: T-DXd monotherapie
- T-DXd: vaste dosis (5.4 mg/kg) IV elke 3 weken
De dosis van T-DXd en de chemotherapie in Arm 1A, 1B en 1C worden aangepast
gedurende het Dosis Escalatie Deel volgens figuur 1 (CSP v3, 30 april 2021 ) om
de aanbevolen fase 2 dosering te bepalen.
Ongeveer 18 patiënten per behandelarm worden geincludeerd. Per arm kunnen
maximaal 48 patienten worden ingesloten.
Deel 2: Dosis expansie
Dosis expansies voor Arm 1A, 1B en 1C kunnen worden gestart na het dosis
escalatie deel. Voor dose expansies worden ongeveer 30 patiënten (maximaal 33)
per behandel dosering ingesloten.
Patiënten blijven doorgaan met de studiemedicatie totdat aan een
discontinuation criterium wordt voldaan, inclusief RECIST v1.1 objectieve
ziekte progressie, het terugtrekken van informed consent of als de onderzoeker
besluit dat de patiënt niet langer voordeel heeft van de studiemedicatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel 1: Dosis Escalatie combinaties en T-DXd monotherapie Arm 1A: Cisplatine combinatie - Cisplatine: oplopende dosis niveaus (60 mg/m2 [start dosering], 75 mg/m2): IV elke 3 weken, plus - T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosis (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1B: Carboplatine combinatie - Carboplatine: oplopende dosis niveaus (AUC 4 [start dosering], AUC 5): IV Q3W, plus - T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1C: Pemetrexed combinatie - Pemetrexed: oplopende dosis niveaus (375 mg/m2 [start dosering], 500 mg/m2): IV elke 3 weken, plus - T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1D: - T-DXd: vaste dosis 5.4 mg/kg IV elke 3 weken Deel 2: Dosis Expansie Arm 2A, 2B and 2C: - gaan open nadat de RP2D is geïdentificeerd in deel 1 Arm 2D: - T-DXd: 5,4 mg/kg IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken
Inschatting van belasting en risico
Patiënten moeten vaker naar het ziekenhuis komen en de bezoeken duren langer.
Het kan zijn, dat patiënten op de dag dat de eerste behandeling gegeven wordt,
moeten overnachten in het ziekenhuis.
Op verschillende dagen tijdens het onderzoek zullen patiënten de volgende
handelingen ondergaan:
- Anamnese (inclusief medische voorgeschiedenis)
- Longfunctietesten
- ECHO/MUGA scan (voor beoordeling LVEF)
- Oog onderzoek
- ECG
- Vitale functies (bloedruk, hartslag, lichaamstemperatuur, ademhalingsritme en
zuurstofsaturatie)
- Dagelijkse zuurstofsaturatiemeting thuis
- Lengte en gewicht meting
- ECOG performance status
- Lichamelijk onderzoek
- Bloed- en urineonderzoek
- Vragenlijsten (MDASI, SGRQ-I)
- Zwangerschapstest indien van toepassing
- AE/SAE beoordeling
- CT/MRI bij screening en elke 6 weken daarna
- CT van de borst bij screening en indien er vermoeden is van een longontsteking
- Toediening onderzoeksmiddel
- Afname biopt bij screening (indien er geen of niet voldoende tumorweefsel
beschikbaar is) en tijdens progressie (optioneel)
De onderzoeksmiddelen kunnen ook bijwerkingen veroorzaken:
Bijwerkingen trastuzumab deruxtecan: ernstige bijwerkingen kunnen zijn ILD,
hartproblemen, allergische reactie en infuus-gerelateerde reactie.
De volgende bijwerkingen worden zeer vaak gezien (bij > 10%):
- Misselijkheid
- Zich moe voelen (vermoeidheid)
- Braken
- Haaruitval (Alopecia)
- Constipatie
- Minder honger hebben
- Afname van het aantal rode bloedcellen (anemie)
- Afname van het aantal neutrofielen (neutropenie)
- Diarree
- Afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
- Hoesten (vaak gemeld bij maagkanker)
- Afname van het aantal witte bloedcellen (leukopenie)
- Maag (buik) pijn
- Infecties van de bovenste luchtwegen
- Hoofdpijn
- Pijn in de bovenbuik (Indigestie, dyspepsie)
- Duizeligheid
- Zweren in of rond uw mond (stomatitis)
- Ademhalingsmoeilijkheden (Dyspnoe)
- Ernstige neusbloedingen (Epistaxis)
- Longproblemen (interstitiële longziekte)
- Hoesten met slijm, koorts, koude rillingen (longontsteking)
- Laag kaliumgehalte in het bloed (hypokaliëmie)
- Afname van het aantal lymfocyten (lymfopenie)
- Bloedtesten die een verhoogd aantal van leverenzymen laten zien zoals
transaminase
- Pijn in spieren en botten
- Gewichtsverlies
- Koorts (pyrexie)
- Zwelling van enkels of voeten (perifeer oedeem)
- Vieze smaak in de mond (dysgeusie)
Bijwerkingen durvalumab (zeer vaak (bij >=10%):
- Diarree
- Huiduitslag / droge jeukende huid
- Buikpijn
- Infecties van de bovenste luchtwegen
- Hoesten
- Koorts
- Te traag werkende schildklier die vermoiedheid of gewichtstoename kan
veroorzaken
De chemotherapie kan ook bijwerkingen veroorzaken.
Ook de studieprocedures kunnen klachten veroorzaken:
- pijn of bloeduitstorting door bloedafname
- uitslag door plakkers bij het ECG
- gezondheidsrisico's door straling van CT-scan/MRI
Publiek
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Wetenschappelijk
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Histologisch gedocumenteerde stadium III lokaal gevorderde / gemetastaseerde
en niet-operabele niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker, die niet in
aanmerking komt voor chirurgie of bestraling en/of stadium IV NSCLC
- Deel 1 (dosis-escalatie combinaties en T-DXd monotherapie): Patiënten met
*therapy-targetable alterations* zijn toegestaan.
- Deel 2 (dosis expansie): Tumoren die geen activerende EGFR mutaties of
EML4-ALK fusie hebben.
- Deel 1 (dosis-escalatie combinaties en T-DXd monotherapie): Progressie op of
na of 1 of 2 therapielijnen die voorafgaande geschikte gerichte therapie moet
hebben omvat voor patiënten met *therapy-targetable alterations*.
- Deel 2 (dosis expansie): Nog niet eerder behandeld voor lokaal gevorderde of
gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker. Eerdere adjuvante, neo-adjuvante
therapieën zijn toegestaan als progressie langer dan 12 maanden na het einde
van de laatste therapie is opgetreden
- HER2+ (IHC3+ of 2+) status zoals bepaald door centrale beoordeling van het
tumorweefsel
- WHO / ECOG performance status 0 of 1
- Heeft meetbare ziekte beoordeeld door de onderzoeker op basis van RECIST 1.1
- Heeft, zoals in het protocol gedefinieerd, adequate orgaan en
beenmergfuncties
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor
steroïden nodig zijn, heeft op dit moment ILD/pneumonitis of waar vermoedelijke
ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening
- Long criteria:
* Specifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet
beperkt tot, elke onderliggende longaandoeningen
* Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of inflammatoire aandoening (bijv.
reumatoïde artritis, syndroom van Sjongren, sarcoïdose enz) indien dit is
gedocumenteerd of een vermoeden van pulmonale betrokkenheid op het moment van
de screening.
* Eerdere pneumectomie (compleet)
- Actieve infectie waaronder tuberculosis en ongecontroleerde infectie waarvoor
IV antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen voor nodig zijn
- Ruggenmergcompressie of klinisch actieve metastasen van het centrale
zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor
therapie met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende
symptomen onder controle te houden.
- Medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voor de
toewijzing van de behandeling, symptomatische CHF (New York Heart Association
Class II to IV), klinisch belangrijke hartritmestoornissen, of een recent
cardiovasculair event inclusie beroerte
- Pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, een
peritoneale shunt of CART nodig is
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003260-31-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04686305 |
| CCMO | NL75431.056.21 |