Farmacokinetische studie met een oplaaddosering van clofazimine in volwassen patiënten met niet-tuberculeuze mycobacteriële ziekte.

De huidige antibioticabehandelingsregimes van niet-tuberculeuze mycobacteriële
(NTM) ziekte zijn uitdagend met frequente bijwerkingen en, vooral voor
pulmonale NTM-ziekte, slechte genezingspercentages (50-70%) ondanks een
gemiddelde behandelingsduur van 18 maanden. Clofazimine (CFZ) is een
veelbelovend geneesmiddel voor de behandeling van NTM-ziekten. CFZ is in vitro
zeer actief tegen M. abscessus en M. avium, de meest voorkomende
NTM-pathogenen, en vertoont synergie met macroliden en amikacine. De resultaten
van beperkte klinische onderzoeken met op CFZ gebaseerde behandelregimes zijn
veelbelovend. CFZ wordt momenteel beschouwd als een alternatief geneesmiddel
voor patiënten met M. avium-complexinfecties, die eerstelijnsgeneesmiddelen
niet verdragen. CFZ is een eerstelijns oraal geneesmiddel voor de behandeling
van M. abscessus-infecties.
CFZ kan een hoeksteen blijken te zijn in de NTM-behandeling, maar de optimale
dosering is niet bekend. De huidige dosis voor volwassenen is 100 mg eenmaal
daags. Vanwege de complexe farmacokinetiek van CFZ - het is sterk
eiwitgebonden, extreem lipofiel en accumuleert in vetweefsel, hetgeen
resulteert in een lange eliminatiehalfwaardetijd van ~30 dagen - duurt het
enkele maanden voordat de steady-state en vermoedelijk effectieve concentraties
worden bereikt. Met het gebruik van een oplaaddosisschema kunnen concentraties
die vergelijkbaar zijn met die bij steady-state sneller worden bereikt, wat
mogelijk kan leiden tot een verbeterde vroege behandelingseffectiviteit.

Het overkoepelende doel van deze studie is om bij te dragen aan
dosisoptimalisatie van CFZ bij de behandeling van NTM-ziekten.

Het primaire doel van deze studie is het beschrijven van de farmacokinetiek van
CFZ, na 4 weken behandeling met een oplaadschema van eenmaal daags 300 mg, bij
volwassen patiënten met pulmonale of extra-pulmonale NTM-ziekte.

Secundaire doelstellingen zijn:
• Om de PK van CFZ te vergelijken na de oplaaddosisfase in dit onderzoek,
gekwantificeerd door de hoogste gemeten concentraties bij ongeveer 1 en 4
maanden behandeling, met dezelfde meetwaarde gemeten in een referentieonderzoek
zonder oplaaddosis (het PERC-onderzoek; EudraCT-nummer 2015-003786-28).
• Om de voorspelde tijd tot het bereiken van steady-state-concentraties van
CFZ, met en zonder oplaaddosis, te vergelijken.
• Het voorspellen van PK-parameters van CFZ, inclusief AUC0-24, Cmax en C0, op
basis van schaarse steekproeven bij ongeveer 1 en 4 maanden behandeling in
zowel dit onderzoek als het referentieonderzoek.
• Evaluatie van de geschiktheid van het bestaande populatie-PK-model voor CFZ,
afgeleid van TB-patiënten, voor toepassing in de NTM-populatie.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CFZ in deze studie.

Dit wordt een verkennend, single-center, 1 studiearm bevattend, open label,
farmacokinetisch onderzoek. Een aantal van 10 patiënten met pulmonale of
extrapulmonale NTM-ziekte zal worden geïncludeerd. Patiënten krijgen gedurende
4 weken een oplaaddosis van 300 mg eenmaal daags en gaan dan door met een
standaarddosis van 100 mg eenmaal daags tot een totale behandeling van 4
maanden met CFZ. Bovendien zullen patiënten tijdens het onderzoek andere
antimycobacteriële geneesmiddelen krijgen volgens de routinematige zorg.

Alle deelnemers gebruiken gedurende de eerste 4 weken van de studie een oplaaddosering clofazimine van eenmaal daags 300 mg en gaan dan door met een standaarddosis van 100 mg eenmaal daags tot een totale behandelduur van 4 maanden met CFZ.

Mogelijke risico's:
CFZ veroorzaakt vaak gastro-intestinale (GI) bijwerkingen (misselijkheid,
braken, buikpijn, diarree) en dermatologische bijwerkingen (droge huid,
pruritus en ichthyosis). Het veroorzaakt ook vaak een oranjebruine verkleuring
van de huid en lichaamsvloeistoffen, die zich binnen enkele weken kan
ontwikkelen en het kan maanden tot jaren duren voordat deze verdwijnt na
stopzetting van de behandeling. Depressie en zelfs gevallen van zelfmoord zijn
gemeld als gevolg van huidverkleuring. Bovendien komen conjunctivale en
corneale pigmentatie vaak voor.
Een potentieel voor QT-verlenging is gemeld, maar er werd geen significante
QT-verlenging waargenomen in een recent rapport van een klein cohort van
patiënten met NTM-infectie die met CFZ werden behandeld.
Zeldzame bijwerkingen van CFZ zijn onder meer hepatitis, geelzucht,
miltinfarct, maagdarmbloeding, hyperbilirubinemie, eosinofilie, bloedarmoede,
hyperglykemie, hypokaliëmie, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid,
vermoeidheid, 'bull's eye'-maculopathie, gegeneraliseerde retinale degeneratie,
trombo-embolie en lymfeklierontsteking.
Hoewel (voornamelijk) gastro-intestinale en dermatologische effecten vaak
voorkomen, is het soms nodig om de behandeling te staken vanwege bijwerkingen.
Een recente grote meta-analyse toonde aan dat CFZ tot de geneesmiddelen
behoorde die werden gebruikt voor de behandeling van MDR-TB met de laagste
incidentie van bijwerkingen die leidden tot definitieve stopzetting van de
behandeling (1,6%; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,5 - 5,3%). Beperkte gegevens
over de veiligheid van CFZ bij patiënten met NTM-ziekte zijn beschikbaar. In
twee onderzoeken naar MAC-PD was huidverkleuring de meest waargenomen
bijwerking als gevolg van CFZ, maar verder werd geen ernstige toxiciteit als
gevolg van CFZ waargenomen. In een retrospectieve studie werd een hoog
percentage (43%) staken gemeld vanwege bijwerkingen door CFZ - voornamelijk
GI-stoornissen en huidverkleuring - bij 42 patiënten met PD M. abscessus. In
een ander retrospectief onderzoek onderbrak 6,5% van de 92 patiënten die met
CFZ werden behandeld voor MAC PD het geneesmiddel als gevolg van bijwerkingen.

In het huidige onderzoek zal een oplaaddosis van 300 mg eenmaal daags gedurende
4 weken worden gebruikt, wat hoger is dan de standaarddosis van 100 mg eenmaal
daags voor NTM-ziekten. Aangenomen wordt dat bijwerkingen dosisgerelateerd
zijn, maar gegevens over dosis-toxiciteitsrelaties ontbreken. Er is ervaring
met hogere doses CFZ, voornamelijk bij de behandeling van lepra. De aanbevolen
dosis voor erythema nodosum leprosum, een ernstige complicatie van lepra, is
300 mg per dag (100 mg driemaal daags) gedurende maximaal 12 weken, waarna de
dosis wordt afgebouwd. Bovendien zijn doses tot 300 mg/dag ook gebruikt bij de
behandeling van DR-TB gedurende lange behandelingsperioden tot 24 maanden en
deze werden goed verdragen. Ter vergelijking: in dit onderzoek zal gedurende
een relatief korte periode een dosis van 300 mg per dag worden gebruikt.
Bovendien is het doel van het gebruik van een oplaaddosis om sneller
concentraties te bereiken die vergelijkbaar zijn met die bij steady-state, maar
niet om concentraties te bereiken die veel hoger zijn dan de
steady-state-concentraties met een standaarddosis. Daarom wordt verwacht dat de
oplaaddosis in deze studie veilig is. Desalniettemin zullen patiënten tijdens
het onderzoek nauwlettend worden gevolgd. Dit omvat ook monitoring op
QT-verlenging, omdat patiënten met NTM-ziekten doorgaans andere geneesmiddelen
gebruiken die QT-verlenging kunnen veroorzaken (bijv. macroliden).

Mogelijke voordelen:

Klinische studies naar dosis-responsrelaties van CFZ ontbreken. Vanuit
farmacologisch oogpunt zijn wij van mening dat de (vroegtijdige) werkzaamheid
van de behandeling mogelijk kan worden verbeterd door een oplaaddosis te
gebruiken om sneller concentraties te bereiken die vergelijkbaar zijn met
steady-state. Daarom zou deze studie een belangrijke stap kunnen zijn in de
richting van dosisoptimalisatie van CFZ voor NTM-ziekten. Als dit het geval
blijkt te zijn, kan dit ook gunstig zijn voor de deelnemers aan dit onderzoek.
Dit is echter een verkennend onderzoek dat zich primair richt op de
farmacokinetiek van CFZ en daarom kan in dit stadium geen klinisch voordeel
worden aangenomen. Dit zou in grotere toekomstige studies moeten worden
bestudeerd.

Belasting:

Patiënten met NTM-ziekten worden nauwlettend gevolgd, inclusief regelmatige
ziekenhuisbezoeken, als onderdeel van de standaard klinische zorg. De
studiebezoeken op dag 1, dag 28, 2 maanden en na 4 maanden zijn in lijn met het
reguliere follow-up schema in de klinische zorg. Het monitoren van bijwerkingen
door lichamelijk onderzoek (inclusief vitale functies), vragen over
bijwerkingen, het afnemen van een chemisch/hematologisch bloedmonster en het
opnemen van een ECG tijdens deze bezoeken maken allemaal deel uit van de
reguliere klinische zorg.
Het afnemen van bloedmonsters voor de PK analyses is echter een studieprocedure
(10 bloedmonsters van 4 ml gedurende de hele studie). Ook wordt patiënten
gevraagd om een **medicatiedagboek bij te houden als onderdeel van het
onderzoek. Verder zijn de bezoeken op dag 7 en dag 28 + 1 (bezoeken 2 en 4) en
het telefoontje na 3 maanden behandeling strikte studieprocedures.