Voorspellen van opvlammingen van systemische lupus erythematodes met behulp van auto-antistoffen en chemokines

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische autoimmunziekte waarbij
een verscheidenheid aan klinische verschijnselen en orgaanbetrokkenheid wordt
gezien. Alhoewel de behandeling van SLE-patienten de afgelopen jaren is
verbeterd, ontbreekt het nog altijd aan goede modellen die het beloop van de
ziekte kunnen voorspellen.
In de praktijk kunnen SLE-patienten onderverdeeld worden in drie groepen:
1. Een grote groep patienten heeft *sluimerende* ziekte; na de diagnose en
mogelijk een korte inductiebehandeling met corticosteroiden blijft de ziekte in
remissie met alleen behandeling met hydroxychloroquine
2. Een substantiele patientengroep heeft terugkerende/opvlammende ziekte, met
vooral betrokkenheid van de huid maar zonder verdere orgaanproblematiek
3. Een kleine groep patienten heeft ernstige inflammatie met uitgebreide
orgaanbetrokkenheid, incusief lupus-nefritis of neuropsychatrische SLE (npSLE)
als de meest bedreigende complicaties.
De stratificatie van patienten wordt weerspiegeld in de frequentie van het
ziekenhuisbezoek. Patienten met ernstiger ziekte komen vaker naar de
polikliniek en worden vaker behandeld met biologicals. In het UMC Utrecht
worden patienten uit de eerste groep jaarlijks gezien, worden patiente uit de
tweede groep 2 tot 4 keer per jaar gezien en patienten in de derde groep vaker.
Patienten met *sluimerende* ziekte kunnen echter ineens een SLE-opvlamming
krijgen, en patienten met frequente opvlammingen kunnen uiteindelijk in
remissie komen.
Het zou van grote waarde zijn om snel na de diagnose deze drie patientengroepen
te kunnen onderscheiden. Dit zou de behandelend arts helpen om te bepalen welke
patienten slechts een keer per jaar naar de polikliniek kunnen komen, en welke
patienten vaker gezien moeten worden. In de ideale situatie zou dit vroege
onderscheid ook leiden tot meer persoonlijke therapiekeuzes, waarbij de
behandeling intensiever kan worden als een opvlamming vermoed wordt, of
afgebouwd kan worden in geval van een *laag-risico-profiel*. Het ultieme doel
is dan de identificatie van *high-risk* patienten, die behandeld kunnen worden
met immuunmodulerende therapie nog voordat er sprake is van inflammatoire
schade, bijvoorbeeld met een combinatie van rituximab en belimumab, zoals
momenteel wordt onderzocht.
De pathogenese van SLE is ingewikkeld. Genetische predispositie,
pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines, auto-antistoffen,
lymfocyten-subset-afwijkingen en afwijkingen in het complementsysteem zijn
allemaal geassocieerd met het ontwikkelen van SLE. Momenteel ontbreekt het aan
*tools* voor vroege patientstratificatie. Daarbovenop ontbreekt het aan
biomarkers die een opvlamming kunnen voorspellen.
Actieve ziekte beinvloed het leven van SLE-patienten sterk, waarbij een minder
kwaliteit van leven wordt gezien. Vermoeidheid is een belangrijk onderdeel van
die kwaliteit van leven, waarbij gek genoeg SLE-activiteit niet direct
correleert met vermoeidheid. Hierdoor kan een paradoxale situatie ontstaan,
waarbij de behandelend arts stelt dat de ziekte onder controle is, maar de
patient nog een grote ziektelast ervaart. Omdat objectieve parameters die
kwaliteit van leven meten ontbreken, is het voor behandelaars lastig om met
deze paradox om te gaan.
Wanneer mogelijke factoren die relevant kunnen zijn voor risicostratificatie in
ogenschouw worden genomen, dan is de rol van (nieuwe) autoantistoffen in de
pathogenese van SLE een belangrijk aspect. Verscheidene auto-antistoffen hebben
hun waarde bewezen bij de diagnosestelling van SLE (anti-dsDNA, anti-SmD,
anti-Rib-P, anti-PCNA, anti-Chromatin, anti-complement (C1q)) en veranderingen
in auto-antistoftiters kan ziekteactiviteit reflecteren. Individuele
antistofdiagnostiek is echter onvoldoende om SLE-activiteit te voorspellen.
Daarbij komt dat bepaalde behandelingen, zoals anti-B-celbehandeling, de
dynamiek van antistofvorming beinvloeden.
Sommige chemokines en matrix-metalloproteases en hun remmers kunnen bij andere
inflammatoire ziektebeelden worden gebruikt om subklinische ontsteking te
meten. Urine-CXCL9 is bijvoorbeeld gecorreleerd met het risico op acute
rejectie van niertransplantaties en verlies van nierfunctie. Serum-CXCL10 kan
gecorreleerd zijn met SLE-activiteit. Deze urine-markers zijn echter nog niet
longitudinaal in SLE bestudeerd. Dynamische titers van deze urinemarkers en de
relatie met de bijbehorende serumwaardes zouden als vroege voorspellers voor
lupus-nefritis kunnen worden gebruikt.

Het primaire doel van deze studie zal zijn om prospectief de voorspellende
waarde te evalueren van een combinatie van chemokinen, MMP's / TIMP's en
auto-antilichaamspiegels voor het voorspellen van opflakkeringen bij patiënten
met SLE. Deze benadering maakt identificatie van de markers met de beste
voorspellende waarde mogelijk.
Als secundaire doelstelling zal deze studie onderzoeken of dynamische
veranderingen in autoantilichaam- en chemokinespiegels verschillen tussen
patiënten behandeld met of zonder anti-B-celtherapie (bijvoorbeeld met
rituximab of belimumab). Bij patiënten die met anti-B-celtherapie worden
behandeld, worden lagere autoantilichaamspiegels waargenomen, wat de combinatie
van bestudeerde markers zou kunnen beïnvloeden. Tot nu toe is het onduidelijk
of de mate van verlaging van autoantilichaamspiegels na behandeling
gecorreleerd is met de werkzaamheid van de behandeling en of veranderingen in
autoantilichaamspiegels bij SLE-patiënten behandeld met anti-B-celtherapie een
aanwijzing kunnen zijn voor lupusaanvallen. Dit onderzoek geeft inzicht in deze
relatie.
We zullen ook de relatie van deze biomarkers met de door de patiënt
gerapporteerde kwaliteit van leven en vermoeidheid beoordelen. Deze markers
kunnen de artsen extra handvatten bieden om de discrepantie tussen objectieve
metingen door de arts en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten te
interpreteren

Dit is een prospectieve, observationele cohortstudie in één centrum, uitgevoerd
op de afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie van het UMC Utrecht.
Geincludeerde patiënten worden gedurende 2 jaar gevolgd. De eerste metingen
worden uitgevoerd bij de nulmeting, de vervolgmetingen zullen elke 3 maanden
worden uitgevoerd. Gegevens uit nulmeting zullen worden gebruikt om een **
cross-sectionele onderzoeksvraag (RQ4) te onderzoeken. Aangezien dit een
observationeel onderzoek is, worden behandelbeslissingen overgelaten aan het
oordeel van de behandelende arts.
Bij het eerste bezoek wordt de geïnformeerde toestemming van de patiënt
gevraagd. Bij het eerste bezoek wordt de medische geschiedenis en
medicatiegeschiedenis van de patiënt verzameld. Als dit in de afgelopen 12
maanden niet historisch is uitgevoerd, zullen laboratoriumbeoordelingen voor
antinucleaire antilichamen (ANA) worden uitgevoerd, evenals specificatie van
gevonden ANA's door middel van een lineblot-test, evenals screening op
antifosfolipide-antilichamen (aPL). De verworven schade bij patiënten met SLE
wordt gescoord met de SLICC-ACR Damage Index, die bij het laatste bezoek van de
patiënt zal worden herhaald.
Bij elk bezoek wordt de ziekteactiviteit van de patiënt beoordeeld door de
onderzoeksarts aan de hand van de SLEDAI-2K, PGA en SLE Flare Index (SFI). Bij
elk bezoek zullen bloed- en urinemonsters worden afgenomen om de aanwezigheid
van auto-antilichamen en chemokinen te onderzoeken. Patiënten zullen worden
gevraagd om twee vragenlijsten in te vullen, de LupusQoL- en de
Fatigue-ernstschaal. Het gebruik van gezondheidszorg en veranderingen in
medicatie zullen bij elk bezoek worden geëvalueerd. Gewicht en bloeddruk worden
bij elk bezoek gemeten, evenals routinematige laboratoriumevaluaties.
Cardiovasculaire risicoscreening wordt jaarlijks uitgevoerd. Een overzicht van
alle onderzoeksprocedures wordt gepresenteerd in tabel 1. Alle verzamelde
gegevens zullen worden gebruikt om RQ1-RQ3 te beantwoorden.
De gegevens van de metingen van het D1-bezoek zullen worden gebruikt om RQ4 te
beantwoorden. Patiënten zullen worden gestratificeerd in drie risicogroepen op
basis van een combinatie van aantal polikliniekbezoeken, ziekenhuisopnames en
intensiteit van immunosuppressieve therapie (dosis prednison, gebruik van
DMARD's, biologische geneesmiddelen, cyclofosfamide) in het jaar voorafgaand
aan opname. De risicogroepen zijn de laagrisicogroep (rust), de intermediaire
(relapsing-remitting) risicogroep en de hoogrisicogroep (ernstige ontsteking).
Nieuw gediagnosticeerde patiënten (diagnose <1 jaar), voor wie onvoldoende
informatie beschikbaar is om aan het begin van de observatieperiode nauwkeurig
te stratificeren, zullen ook als een aparte vierde groep worden opgenomen.
Deze toewijzing is gebaseerd op 4 variabelen: polikliniekbezoeken,
ziekenhuisopnames, medicatiegebruik en gebruikte hoeveelheid prednisolon.
Hydroxychloroquine (HCQ) is de basis van de behandeling voor alle patiënten met
SLE. Als behandeling met HCQ niet voldoende is, worden (lage dosis) prednisolon
en / of andere immunosuppressiva gebruikt. Een klein aantal patiënten ervaart
ernstige opvlammingen ondanks immunosuppressieve therapie en wordt vervolgens
behandeld met biologische geneesmiddelen, zoals belimumab of rituximab.
Patiënten worden gestratificeerd in de hoogste groep die overeenkomt met de
toewijzingscriteria. Voor specifieke analyses zullen patiënten in groep 3
worden opgesplitst in twee subgroepen, patiënten die anti-B-celtherapie krijgen
(3a) en patiënten die geen anti-B-celtherapie krijgen (3b).

nvt