Het effect van de pancreasfunctie op de farmacokinetiek van ivacaftor in patiënten met cystische fibrose

Cystische Fibrose (CF) is de meest voorkomende levensbekortende erfelijke
ziekte onder de Kaukasische populatie. De ziekte wordt veroorzaakt door
mutaties in het gen dat codeert voor de cystische fibrose
transmembraangeleidingsregulator (CFTR). Een verstoring in het productieproces
of het functioneren van de CFTR zorgt ervoor dat verschillende orgaansystemen
niet meer goed werken. Hierdoor ontstaan overwegend longproblemen, zoals
bronchiëctasiëen, obstructie van de kleine luchtwegen en progressieve
ademhalingsstoornis. Andere organen die aangetast kunnen worden zijn de lever,
de alvleesklier, en de zaadleider. Problemen in deze organen zorgen voor een
verminderde kwaliteit van leven en verkorte levensverwachting van CF patiënten.

Recentelijk zijn er medicijnen op de markt gekomen die zich richten op
mutatie-specifieke defecten van het CFTR-eiwit. Dit zijn de potentiators
(ivacaftor) die het opengaan van het chloorkanaal verbeteren en de correctors
(lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor) die fouten in de verwerking van het
CFTR-eiwit herstellen. In 2018 is symkevi, een combinatie van tezacaftor en
ivacaftor, op de markt gekomen voor CF patiënten met een homozygote Phe508del
mutatie. Tegenwoordig is symkevi ook geregistreerd voor CF patiënten die een
heterozygote Phe508del mutatie met een minimale CFTR restfunctie mutatie
hebben. De standaard dagelijkse voorgeschreven hoeveelheid medicijnen voor
symkevi is één tablet tezacaftor/ivacaftor (100 mg/ 150 mg) *s ochtends en één
tablet ivacaftor (150 mg) *s avonds. Het doseeradvies is hetzelfde voor
pancreas insufficiënte patiënten als voor pancreas sufficiënte patiënten. Het
grootste deel van de CF patiënten is pancreas insufficiënt en ondanks
behandeling met pancreasenzymen is er nog steeds sprake van vetmalabsorptie.
Tezacafor/ivacaftor wordt direct vanuit de maag geabsorbeerd, wanneer deze
wordt toegediend als orale dosis. Het wordt geadviseerd om ivacaftor met
vetbevattend voedsel in te nemen, aangezien hiermee de blootstelling aan
ivacaftor verhoogd wordt.

Wij hebben recentelijk de farmacokinetiek van ivacaftor in mensen met cystische
fibrose en gezonde vrijwilligers bestudeerd (artikel is recent ingediend). Onze
data liet een hogere blootstelling aan ivacaftor in gezonde vrijwilligers zien
dan in CF patiënten. Alle CF patiënten waren pancreas insufficiënt. Wij
veronderstellen daarom dat het waargenomen verschil in blootstelling komt door
een insufficiënte pancreas, die ervoor zorgt dat er een lagere en langzamere
opname van ivacaftor is. In deze studie zal het effect van de pancreasfunctie
op de absorptie en blootstelling van ivacaftor in CF patiënten worden
onderzocht door farmacokinetische parameters van pancreas insufficiënte CF
patiënten te vergelijken met die van pancreas sufficiënte CF patiënten.
Daarnaast zal het effect van pancreasenzymen op de opname van ivacaftor worden
onderzocht. Hierbij verwachten wij dat een goed werkende alvleesklier voor een
hogere opname van en blootstelling aan ivacaftor zorgt dan een niet goed
werkende alvleesklier. Hiermee hopen wij inzicht te krijgen of huidige
doseeradviezen herzien dienen te worden.

Onze primaire doelstelling van deze studie is:
- Het evalueren of een goed werkende pancreas voor een hogere absorptie
van en blootstelling aan ivacaftor zorgt dan een niet goed werkende pancreas in
patiënten met CF. Dit wordt gedaan door de farmacokinetische parameters van
ivacaftor in pancreas sufficiënte patiënten te vergelijken met die van pancreas
insufficiënte patiënten.


Onze secundaire doelstellingen zijn:
- Het evalueren of toediening van pancreas enzymen voor een hogere absorptie
van en blootstelling aan ivacaftor zorgt dan geen toediening van pancreas
enzymen in pancreas insufficiënte CF patiënten.
- Het vaststellen van het aantal adverse events en serious adverse
events.

Deze studie zal een mono-centrische studie zijn.

Pancreas sufficiënte patiënten zullen het ziekenhuis 2 keer bezoeken en
pancreas insufficiënte patiënten 3 keer. Alle patiënten zullen gescreend worden
tijdens de eerste visite. Deze visite duurt ongeveer 2 uur. Bloed zal afgenomen
worden op 7 vaststaande tijdstippen (7 x 15 ml bloed) via een perifere veneuze
katheter tijdens de tweede en derde (als van toepassing) visite. Deze visites
zullen 8-9 uur duren.

Wij beschouwen dit niet als een risicovol onderzoek. De medicijnen
(tezacaftor/ivacaftor en amylase/lipase/protease (creon 10.000)) die de
patiënten zullen innemen tijdens deze studie zijn allemaal goedgekeurd door de
FDA en EMA en worden al dagelijks gebruikt door de patiënten. De gebruikte
hoeveelheid medicijnen zal niet de geregistreerde hoeveelheid medicijnen
overschrijden. Het missen van 1 dosis pancreas enzymen kan leiden tot
kortdurende milde buikklachten.