Een verkennend en haalbaarheidsonderzoek van Venetoclax in combinatie met Tamoxifen bij patiënten met recidiverend / refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom

Dit onderzoek heeft tot doel de veiligheid van tamoxifen toegevoegd aan
venetoclax te beoordelen bij patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom
(DLBCL) die geen andere behandelingsopties hebben.De grondgedachte voor
tamoxifen (Tam) en venetoclax (Ven) is gebaseerd op preklinische en klinische
gegevens;
1) Therapie met één middel van de selectieve oestrogeenreceptormodulator Tam is
veilig gebleken en kan effectief zijn bij patiënten met B-cellymfomen;
2) Studies van de Nederlandse kankerregistratie toonden aan dat vrouwen met
borstkanker (BC) die werden behandeld met Tam een **significant lagere
incidentie van DLBCL hadden in vergelijking met vrouwen met borstkanker die
niet werden behandeld met tamoxifen;
3) De BCL-2-remmer Ven is matig effectief als monotherapie (totaal
responspercentage 18%, dosis: 800-1200 mg) en in combinatie met chemotherapie
bij patiënten met DLBCL (dosis venetoclax 800 mg);
4) Onderzoek in ons eigen laboratorium toonde aan dat in kwaadaardige en
normale lymfocyten de oestrogeenreceptor beta (ER) tot expressie komt in de
mitochondriën van deze cellen. Ligatie van ER* met tamoxifen resulteert in
BAD-onafhankelijke (BCL-2-eiwitrespons) apoptose. Vervolgens toonden
preklinische gegevens in DLBCL-cellijnen een synergetisch celdodend effect aan
van de combinatie Tam en Ven;
5) De combinatie van Tam (40 mg) en Ven (800 mg) werd onderzocht bij patiënten
met oestrogeenreceptor alfa (ER) positieve BC. Deze combinatie was effectief en
veilig, met één belangrijk neveneffect, een duidelijke lymfopenie (maar geen
andere cytopenieën), wat bevestigt dat B-lymfocyten het doelwit zijn van de
combinatie van Tam en Ven.

Primaire doelen
1. Om de veiligheid van Tam toegevoegd aan Ven te beoordelen. Venetoclax wordt
gedoseerd in een dosis van 800 mg eenmaal daags. Na 2 dagen venetoclax, zal
tamoxifen oraal worden toegediend in een opstartfase (2 dagen 10 mg, 2 dagen 20
mg, tot een laatste dosis van 40 eenmaal daags, zie onderzoeksschema)

Secundaire doelstellingen
1. Om de werkzaamheid van Tam toegevoegd aan Ven te beoordelen.Op dag +28 en
+90 van de behandeling wordt een FDG PET / CT-scan gemaakt
2. Om de duur van de respons (DOR) te beoordelen
3. Om de progressievrije overleving (PFS) te beoordelen
4. Om de algehele overleving (OS) te beoordelen

Dit is een prospectieve, exploratieve haalbaarheidsstudie.

Patiënten in deze studie worden behandeld met oraal Ven (800 mg eenmaal daags) en oraal Tam (beginnend met een opstartfase; 2 dagen 10 mg, 2 dagen 20 mg en 40 mg eenmaal daags). Deze doses zijn de goedgekeurde doses voor de behandeling van borstkanker (Tam) en de aanbevolen dosis voor de behandeling van B-cel non-Hodgkin lymfoom (NHL)

Het voordeel van deze studie is om een oraal behandelingsregime te onderzoeken
bij patiënten die geen andere (curatieve) behandelingsopties hebben.De last en
risico's verbonden aan deelname hebben voornamelijk betrekking op potentiële
toxiciteit die verband houdt met de onderzoeksgeneesmiddelen, b.v.
tumorlysissyndroom. Daartoe zullen patiënten in het ziekenhuis worden opgenomen
en gedurende ten minste 24 uur na de eerste dosis venetoclax en na toevoeging
van tamoxifen worden gecontroleerd.