Fase 1: • Primair doel: het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief het fenotype, van een nieuwe genetisch verzwakte en zich tot een laat leverstadium ontwikkelende GA2 parasiet, door toediening van toenemende hoeveelheden…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Protozoa-infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase 1:
• Aantal vrijwilligers die parasitemie ontwikkelen na blootstelling aan de GA2
parasiet, gemeten met qPCR.
• Aantal en ernst van bijwerkingen (adverse events) en ernstige bijwerkingen
(serious adverse events).
Fase 2:
• Aantal vrijwilligers die tegen gecontroleerde malaria infectie beschermd zijn
na immunisatie aan de GA2 parasiet, gemeten met qPCR.
• Aantal bijwerkingen (adverse events) en ernstige bijwerkingen (serious
adverse events).
Secundaire uitkomstmaten
Fase 1 en Fase 2
• Kinetiek van de cellulaire en humorale immuun respons van vrijwilligers die
aan de GA2 en GA2 parasiet blootgesteld worden.
Achtergrond van het onderzoek
Malaria is een van de meest voorkomende parasitaire infectieziekten, met 228
miljoen ziektegevallen en meer dan 405.000 doden elk jaar. De toename van zowel
de resistentie van parasieten tegen antimalariamiddelen als ook die van muggen
tegen insecticiden, maakt het steeds moeilijker om malaria definitief uit te
roeien. Alternatieven tot de huidige bestrijdingsmethoden zijn dus
noodzakelijk. Een veel belovende mogelijkheid is de ontwikkeling van een vaccin
tegen malaria.
Er wordt al jarenlang gewerkt aan een effectief vaccin tegen malaria, maar
levende parasieten verzwakt door bestraling of genetische modifciaties vallen
op door hun goede beschermende werking (<90%).
De manier waarop bestraalde sporozoiten en genetisch verzwakte parasieten
werken is dat ze het immuunsysteem leren om levend onverzwakte parasieten in de
toekomst te herkennen. De parasieten die voor vaccinatie gebruikt worden
ontwikkelen zich tot in het pre-erythrocytaire leverstadium en sterven daarna
af. Hierdoor herkent het immuun systeem ze wel, maar treden er geen symptomen
van malaria op.
Recentelijk is een nieuwe genetisch verzwakte parasiet, de GA2 parasiet
(Pf*mei2), geproduceerd: deze parasiet kan zich ten opzichte van andere levend
verzwakte parasieten langer in de lever kan ontwikkelen. Bijvoorbeeld in
vergelijking met het door ons ontwikkelde en geteste GA1 vaccin, waar de
verzwakte parasieten snel na binnendringen van de lever afsterven. Hierdoor kan
de GA2 parasiet het immuunsysteem breder activeren, waardoor het na verwachting
ook een betere bescherming tegen malaria zal geven. In andere woorden, het
immuunsysteem wordt getraind om malariaparasieten in de toekomst te herkennen
en vernietigen voordat er ziekte kan ontstaan.
Het GA2 fenotype lijkt op dat van sporozoiten die onder chemoprofylaxe van
chloroquine of mefloquine worden toegediend, en waarvan in het verleden is
bewezen dat ze een goede beschermende werking hebben in gezonde malaria-naïeve
mensen. De hoop is dus dat de GA2 parasiet een goede beschermende werking zal
hebben en een mogelijke vaccin kandidaat zou kunnen zijn. Het doel van deze
studie is het testen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de GA2 parasiet
in mensen en het vaststellen van zijn beschermende werking tegen een
gecontroleerde malariainfectie. Tevens zullen de immunologische processen die
door de GA2 parasiet veroorzaakt worden met die van een van zijn voorgangers,
de GA1 parasiet (Pf*b9*slarp), vergeleken worden.
Doel van het onderzoek
Fase 1:
• Primair doel: het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief
het fenotype, van een nieuwe genetisch verzwakte en zich tot een laat
leverstadium ontwikkelende GA2 parasiet, door toediening van toenemende
hoeveelheden muggenbeten.
• Secundair doel: het analyseren van de cellulaire en humorale immuunrespons
van gezonde vrijwiligers die aan de GA2 parasiet blootgesteld zijn.
Fase 2:
• Primair doel: het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid en beschermende
werking tegen gecontroleerde malaria infectie van een nieuwe genetisch
verzwakte en zich tot een laat leverstadium ontwikkelende GA2 parasiet.
• Secundair doel: het analyseren en vergelijken van de cellulaire en humorale
immuunrespons van gezonde vrijwilligers die aan de zich tot een laat
leverstadium ontwikkelende GA2 parasiet of aan de zich tot een vroeg
leverstadium ontwikkelende GA1 parasiet, blootgesteld worden.
Onderzoeksopzet
Dit zal de eerste dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie worden,
waarbij de GA2 parasiet in gezonde, malaria-naïeve mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers wordt getest. Werving zal in het LUMC plaatsvinden, blootstelling
aan muggenbeten in het RUMC.
Fase 1 zal een ongeblindeerde studie zijn, waarbij de veiligheid,
verdraagbaarheid en het fenotype van GA2 parasieten, toegediend in toenemende
dosis, onderzocht zullen worden.
21 vrijwilligers in twee verschillende cohorten zullen aan Fase 1 deelnemen.
Vrijwilligers in Cohort 1 zullen aan15 GA2-geinfecteerde muggenbeten
blootgesteld worden, terwijl vrijwilligers in Cohort 2 aan 50 GA2-geïnfecteerde
muggenbeten blootgesteld zullen worden. Het einde van de follow-up in Fase 1
zal zes maanden na de laatste blootstelling aan GA2 parasieten zijn.
Fase 2 zal een dubbelblinde, gerandomiseerde studie zijn met het doel om de
beschermende werking van de GA2 parasiet te onderzoeken.
30 vrijwilligers zullen aan Fase 2 deelnemen en zullen toevalligerwijs aan drie
verschillende groepen toegedeeld worden: 15 vrijwilligers in Groep 1 zullen aan
50 beten van GA2-geïnfecteerde muggen blootgesteld worden, 10 vrijwilligers in
Groep 2 zullen aan 50 beten van G1-geinfecteerde muggen blootgesteld worden en
vijf vrijwilligers in Groep 3 zullen aan 50 ongeïnfecteerde muggen blootgesteld
worden en als controle dienen. Drie weken na de laatste immunisatie, zullen
alle vrijwilligers een gecontroleerde malariainfectie ondergaan door de beten
van 5 muggen PfNF54-geïnfecteerd muggen. Zodra er door middel van qPCR
parasitemie (>100 parasieten per ml) vast gesteld zal worden, zullen
vrijwilligers met antimalariamiddelen (atovaquone/proguanil of
artemether/lumefantrine) behandeld worden. Het einde van de follow-up in Fase 2
zal zes maanden na de gecontroleerde malaria infectie zijn.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Fase 1 (ongeblindeerd): Zes vrijwilligers (Cohort 1) zullen aan 15 GA2-geinfecteerde muggen blootgesteld worden. Als dit veilig verloopt en geen van de vrijwilligers ontwikkelt malaria, dan zal de volgende groep (Cohort 2) van 15 vrijwilligers aan 50 GA2-geinfecteerde muggen blootgesteld worden. Als ook in deze fase de GA2 parasiet veilig genoeg blijkt, gaan we door naar de tweede fase van het onderzoek. Fase 2 (dubbel blind gerandomiseerd). 30 vrijwilligers zullen in drie groepen ingedeeld worden, die elk blootgesteld zal worden aan 50 muggen. De blootstelling zal drie maal plaatsvinden met een interval van 28 dagen. De vrijwilligers in Groep 1 (n=15) zullen blootgesteld worden aan GA2-geinfecteerde muggen, de vrijwilligers uit Groep 2 (n=10) zullen blootgesteld worden aan GA1-geinfecteerde muggen en de vrijwilligers uit Groep 3 (n=5) zullen worden blootgesteld aan ongeinfecteerde muggenbeten. Om de afweerreactie na de blootstellingen te testen, zullen alle vrijwilligers 3 weken na de laatste blootstelling een gecontroleerde malaria infectie met onverzwakte parasieten ondergaan. De vrijwilligers in Groep 3 zullen allen malaria ontwikkelen, terwijl de vrijwilligers in Groepen 1 en 2 mogelijk beschermd zullen zijn Werving en follow-up zal in het LUMC plaatsvinden. Blootstelling aan muggen in zowel Fase 1 als ook Fase 2 met als doeleinde immunisatie en gecontroleerde malaria infectie zal in het RUMC plaatsvinden. Alle blootgestelde vrijwilligers zullen door middel van qPCR nauwgezet gemonitord worden om een eventuele infectie met het bloedstadium van malaria op tijd op te sporen. Zodra er een infectie van het bloedstadium geconstateerd wordt, of op zijn laatst 28 dagen na blootstelling aan de GA2 parasiet in Fase 1 of 28 dagen na gecontroleerde malaria infectie in Fase 2, zullen alle vrijwilligers met atovaquone/proguanil of artemether/lumefantrine behandeld worden. Zes maanden na de laatste blootstelling zal de laatste follow-up plaatsvinden voor beoordeling van de immuunrespons.
Inschatting van belasting en risico
Vrijwilligers zullen gevraagd worden om 26 keer in Fase 1 en 37 keer in Fase 2
naar de onderzoekslocatie te komen. In Fase 1 zal er niet meer dan 500 ml bloed
per vrijwilligers worden afgenomen. In Fase 2, zal er niet meer dan 500 ml
bloed per vrijwilliger per vier maanden afgenomen worden. Lichamelijk onderzoek
zal worden uitgevoerd wanneer er een klinische indicatie is. Vrijwilligers
zullen gevraagd worden om een dagelijks dagboek bij te houden.
De belasting voor vrijwilligers is vooral afhankelijk van de frequentie van de
bezoeken, het bloedprikken, jeuken als gevolg van muggenbeten en potentiele
systemische symptomen na immunisatie of gecontroleerde malariainfectie.
Publiek
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrijwilliger is tussen 18 en 35 jaar oud, en in goede gezondheid.
2. Vrijwilliger begrijpt de procedures van de studie en is bereid zich hieraan
te houden.
3. Vrijwilliger kan goed met de onderzoeker communiceren en kan alle afspraken
bijwonen.
4. Vrijwilliger zal vanaf dag -1 tot dag +35 na elke blootstelling aan de
parasiet in Nederland blijven. Na blootstelling aan de parasiet moeten
vrijwilligers van dag -1 tot dag +35 per telefoon bereikbaar zijn.
5. Vrijwilliger is ermee akkoord dat zijn of haar huisarts over deelname aan de
studie geïnformeerd zal worden.
6. Vrijwilliger stemt toe om gedurende de hele periode van de studie en nadien
zo lang als de richtlijnen van Sanquin het vast leggen (minimaal drie jaar,
afhankelijk van de serologie) geen bloed te doneren aan Sanquin of andere
instanties.
7. Vrouwelijke vrijwilligers die niet zwanger, die geen borstvoeding geven,
maar wel vruchtbaar zijn (hebben een uterus en zijn niet op chirurgisch wijze
gesteriliseerd of postmenopauzaal) stemmen in om geschikte anticonceptie te
gebruiken en geen borstvoeding te geven gedurende de studie.
8. Vrijwilliger stemt toe om hevige lichamelijke inspanning te vermijden
(anders dan wat hij of zij normaliter gewend is) in de 21 dagen na elke
immunisatie en gedurende de periode na de blootstelling aan levende niet
verzwakte parasieten.
9. Vrijwilliger tekent het informed consent formulier.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Medische voorgeschiedenis of klinisch significante symptomen, lichamelijke
aanwijzingen of abnormale laboratorium waarden bij de screening die op een
systemische ziekte zouden kunnen wijzen, zoals cardiovasculaire, pulmonaire,
renale, hepatisch, neurologische, dermatologische, endocriene, hematologische,
maligne, infectieuze, immunologische, psychiatrische of andere aandoeningen,
die de gezondheid van de vrijwilligers in gevaar zouden kunnen brengen of de
interpretatie van de studieresultaten zouden kunnen vertekenen. Dit heeft,
onder andere, betrekking tot:
a. Gewicht <50kg of een Body Mass Index (BMI) <18.0 of >30.0 kg/m2 bij de
screening.
b. Een verhoogde kans op cardiovasculaire ziekte, gedefinieerd als:
i. Een geschatte 10-jaar risico op fatale cardiovasculaire ziekte van >=5% bij
de screening, bepaald op basis van de Systematic Coronary Risk Evaluation
(SCORE).
ii. Medische voorgeschiedenis of symptomen bij de screening die op een
klinische significante aritmie, een verlengde QT-interval of andere klinische
significante ECG-afwijkingen zouden kunnen wijzen.
iii. Een positieve familieanamnese voor cardiale klachten in eerste- of
tweedegraads familieleden (gebaseerd op het systeem wat door de medische
genetica wordt gebruikt) < 50 jarige leeftijd.
c. Functionele asplenie, sikkelcelziekte, thalassemie, G6PF deficiëntie.
d. Voorgeschiedenis met epilepsie in een periode van vijf jaar voor
studiebegin, ook als er geen medicatie meer gebruikt wordt.
e. Positief voor HIV, HBV, HCV bij de screening.
f. Chronisch gebruik van immunosuppressieve medicatie, antibiotica, of andere
middelen die een invloed op het immuunsysteem zouden kunnen hebben (met
uitzondering van inhalatie en topicaal gebruik van corticosteroïden en
incidenteel gebruik van antihistaminica), gedurende drie maanden voor
studiebegin of verwacht gebruik gedurende de studieperiode.
g. Oncologische voorgeschiedenis van een orgaansysteem (met uitzondering van
gelokaliseerde basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de
laatste vijf jaar.
h. Behandeling voor een ernstige psychiatrische aandoeningen door een
psychiater in het afgelopen jaar.
i. Voorgeschiedenis van alcohol of middelen misbruik die het normale sociale
functioneren belemmeren in een periode van een jaar voor studiebegin, positieve
urinetest voor cocaïne en amfetaminen bij screening, of voor blootstelling aan
parasieten of een positieve urinetest voor cannabis voor blootstelling aan
parasieten.
2. Voor vrouwelijk vrijwilligers: borstvoeding of een positieve
zwangerschapstest bij de screening of voor blootstelling aan parasieten.
3. Een voorgeschiedenis van malaria, een positieve serologie voor Pf of eerdere
deelname aan een studie voor een malaria vaccin of een studie met blootstelling
aan levende niet verzwakte malaria parasieten.
4. Bekende intolerantie of contra-indicaties (ook comedicatie) voor het gebruik
van atovaquone/proguanil of artemether/lumefantrine of een voorgeschiedenis met
ernstige allergische reacties tegen muggennbulten.
5. Ontvangen van andere vaccins in een periode van drie maande voor studiebegin
of plannen om andere vaccins te ondergaan gedurende de studieperiode of tot
acht weken na de studieperiode. Er wordt een uitzondering gemaakt voor
griepvaccinaties en, indien het gedurende de studieperiode beschikbaar zou
worden, voor een vaccin tegen het nieuwe coronavirus SARS-COV2.
6. Deelname aan een andere klinische studie in de dertig dagen voor studiebegin
of gedurende de studieperiode.
7. Een werknemer of student zijn bij de afdeling Parasitologie, Medische
Microbiologie of Infectieziekten van het LUMC of RUMC.
8. Een andere situatie die, volgens de hoofdonderzoeker, de vrijwilliger aan
een te hoog risico op schade zou blootstellen, hem of haar niet in staat zou
stellen om de eisen van het onderzoek na te komen of de betrouwbaarheid van de
data in gevaar zou brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005646-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04577066 |
| CCMO | NL75577.000.21 |