Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met meerdere toenemende orale doseringen ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van TAK 994 bij patiënten met narcolepsie met of zonder kataplexie (narcolepsie type 1 of narcolepsie type 2)

Om in aanmerking te komen voor randomisatie op dag 1 moeten proefpersonen:
een man of vrouw zijn in de leeftijd van 18 tot en met 65 jaar op het moment
van geïnformeerde toestemming;

in goede gezondheid verkeren naar het oordeel van de onderzoeker op basis van
klinische beoordelingen, waaronder laboratoriumonderzoeken met betrekking tot
de veiligheid. Zie sectie 7.1 voor nadere informatie.

een body mass index (BMI) * 17,0 en * 40,0 kg/m2 hebben tijdens het
screeningsbezoek;

een diagnose hebben van NT1 (deel A, B en C) of NT2 (deel D) (volgens de
International Classification of Sleep Disorders, 3e editie), gesteld aan de
hand van PSG/multipele slaaplatentietest (MSLT) uitgevoerd in de afgelopen 10
jaar en overeenkomstig de minimale aanvaardbare criteria voor correcte
uitvoering van de PSG/MSLT zoals uiteengezet in de ICSD-3. Opmerking: Als er
een potentiële proefpersoon met een diagnose NT1 of NT2 is wiens diagnostische
nPSG/MSLT meer dan 10 jaar geleden is uitgevoerd of niet beschikbaar is, dan
zullen speciale vrijstellingen, bijvoorbeeld het vermogen van het centrum om de
diagnostische PSG/MSLT te herhalen, van geval tot geval worden overwogen na
overleg tussen de onderzoeker en de opdrachtgever of diens afgevaardigde;

een score * 10 hebben op de ESS op dag -1.

Deel A: Het humaan leukocytenantigeen (HLA)-genotype moet positief testen voor
HLA-DQB1*06:02 - (positieve resultaten voor homozygote of heterozygote allelen
worden beschouwd als 'positief' en aanvaardbaar). Als de HLA-test echter
negatief is (bijv. negatief voor het heterozygote allel) en de hoofdonderzoeker
stellig meent dat de proefpersoon narcolepsie met kataplexie (NT1) heeft, dient
overleg tussen de hoofdonderzoeker en de opdrachtgever of diens afgevaardigde
geïnitieerd te worden over de wenselijkheid van het uitvoeren van een
ruggenprik om het gehalte orexine 1 (OX 1) in het cerebrospinaal vocht (de
liquor) te bepalen.
Als uit het resultaat van de liquortest blijkt dat het OX-1-gehalte lager dan
of gelijk aan 110 pg/ml is, of minder dan een derde van de gemiddelde waarden
verkregen bij normale proefpersonen met dezelfde gestandaardiseerde test, dan
wordt de diagnose NT1 gesteld, waardoor de proefpersoon kan worden ingeschreven
en gerandomiseerd. Als het OX-1-gehalte van de liquor hoger dan 110 pg/ml is,
mag de proefpersoon niet blijven deelnemen aan het onderzoek. Proefpersonen die
eerder zijn uitgesloten van deel A omdat ze HLA-negatief waren, worden niet
opgenomen in deel B.

Deel B en C: HLA-genotypering wordt ook voor deze proefpersonen uitgevoerd; de
HLA-testresultaten vormen echter geen criterium voor toelating tot het
onderzoek. Proefpersonen die zich presenteren met liquortestresultaten die
wijzen op een OX-1-gehalte lager dan of gelijk aan 110 pg/ml, of minder dan een
derde van de gemiddelde waarden verkregen bij normale proefpersonen met
dezelfde gestandaardiseerde test, kunnen in overweging worden genomen voor
inschrijving in deel B en C na overleg met de opdrachtgever of diens
afgevaardigde. Voor alle proefpersonen in deel B en C vult het
onderzoekspersoneel tijdens de screening de vragenlijst over kataplexie in.
Deze vragenlijst en een exemplaar van het recentste PSG/MSLT-rapport moeten bij
de opdrachtgever worden ingediend ter beoordeling door een * door de
opdrachtgever te kiezen * commissie van deskundigen op het gebied van
narcolepsie/kataplexie. Deze commissie beslist of de persoon in aanmerking komt
voor het onderzoek, en de beslissing van de commissie is finaal voor de
onderzoekstoelatingscriteria. Door de opdrachtgever kan aanvullende
documentatie worden opgevraagd.

Voor deel A, B en C tijdens de screeningsperiode moet de proefpersoon * 4
gedeeltelijke of volledige episodes van kataplexie per week (weekly cataplexy
rate, WCR) hebben, gemiddeld over minimaal 2 weken (14 opeenvolgende dagen).
Voor bepaling van de geschiktheid voor deelname aan het onderzoek kan de
WCR-registratie plaatsvinden tijdens de volgende periode: nadat de patiënt is
gestopt met het gebruik van geneesmiddelen tegen kataplexie gedurende ten
minste 7 dagen (wash-out van minimaal 7 dagen) en voltooid vóór onderzoeksdag
2. Raadpleeg sectie 9.3.2.7 voor nadere informatie.

bereid zijn te stoppen met alle medicatie die gebruikt wordt voor de
behandeling van NT1 of NT2;

bloeddruk < 140 mmHg (systolisch) en < 90 mmHg (diastolisch). De proefpersoon
mag een voorgeschiedenis van hypertensie hebben en met antihypertensiva
behandeld worden, mits de bloeddruk aan deze criteria voldoet. De
bloeddrukwaarden moeten worden verkregen nadat de proefpersoon gedurende
minimaal 10 minuten gerust heeft, en ze moeten 3 maal herhaald worden. De aldus
verkregen mediane bloeddruk wordt gebruikt.

Een proefpersoon moet van deelname aan het onderzoek worden uitgesloten indien
de proefpersoon:
een positieve zwangerschapstest heeft of een vrouwelijke proefpersoon is die
borstvoeding geeft;

een bekende overgevoeligheid heeft voor een bestanddeel van de formulering van
TAK-994 of gerelateerde bestanddelen;

een risico op zelfdoding vormt vanwege het antwoord gegeven bij item 4 of 5 van
de tijdens het screenings-/baselinebezoek ingevulde Columbia Suicide Severity
Rating Scale-vragenlijst en/of in de afgelopen 12 maanden een zelfmoordpoging
heeft gedaan;

bij de screening een ECG met een * volgens de Fridericia-formule gecorrigeerd *
QT-interval > 450 ms (mannen) of > 470 ms (vrouwen) heeft;

een hartslag in rust heeft buiten het bereik van 40 tot 100 slagen per minuut,
bevestigd met herhaalde tests binnen maximaal 30 minuten;

een renale creatinineklaring * 50 ml/min heeft;

tijdens de screening leverfunctietestwaarden (alanine-aminotransferase,
aspartaataminotransferase) hoger dan 1,5 × ULN heeft;

een overmatige gebruiker van cafeïne is (> 600 mg/dag) 1 week voorafgaand aan
de screening voor het onderzoek;

een voorgeschiedenis van kanker heeft (dit geldt niet voor carcinoom in situ
dat zonder verdere behandeling is verdwenen, of voor basaalcelcarcinoom van de
huid); deze proefpersonen kunnen na goedkeuring door de opdrachtgever of diens
afgevaardigde wel worden toegelaten;

in het verleden of momenteel epilepsie of insulten heeft (gehad), uitgezonderd
koortsconvulsies in de kindertijd;

een levenslange voorgeschiedenis van een psychische stoornis heeft (zoals een
bipolaire stoornis of schizofrenie), momenteel een actieve depressieve stoornis
heeft (major depressive disorder, MDD) of in de afgelopen 6 maanden een actieve
MDD heeft gehad;

naar het oordeel van de onderzoeker een klinisch significante voorgeschiedenis
van hoofdletsel of hoofdtrauma heeft;

een voorgeschiedenis van cerebrale ischemie, transiënte ischemische aanval
(TIA), intracranieel aneurysma of arterioveneuze malformatie heeft; een bekende
kransslagaderaandoening, een voorgeschiedenis van myocardinfarct, angina
pectoris, hartritmestoornis of hartfalen;

momenteel of recent (in de voorgaande 6 maanden) een maag-darmstelselaandoening
heeft (gehad) die naar verwachting invloed zal hebben op de absorptie van
geneesmiddelen. Zie sectie 7.2 voor nadere informatie.

Proefpersonen behandeld met fluoxetine (alle doses) of met * 300 mg venlafaxine
per dag worden uitgesloten vanwege de lange halfwaardetijd van het geneesmiddel
of de klinisch significante moeilijkheden met de afbouw/wash-out. Zie sectie
7.3 voor een volledige lijst met medicaties die tijdens de behandelingsperiode
niet toegestaan zijn en ook voor de wash-outrichtlijnen voor stimulantia,
middelen tegen kataplexie, antidepressiva en natrium- en/of multi-zoutoxybaat,
indien van toepassing;

niet bereid is zich te onthouden van het besturen van voertuigen en het
bedienen van gevaarlijke of risicovolle machines tijdens deelname aan het
onderzoek, vanaf het moment van stopzetting van de narcolepsiemedicatie tot na
het follow-upbezoek (dag 35 ± 2 dagen of dag 63 ± 2 dagen);

een medische aandoening heeft (waaronder matig tot ernstig slaapapneusyndroom
met of zonder behandeling met stimulatie van de nervus hypoglossus met behulp
van een mandibulair repositieapparaat en/of behandeling middels positieve
luchtwegdruk), anders dan narcolepsie geassocieerd met overmatige slaperigheid
overdag, of een andere medische aandoening heeft (bijv. angst, depressie,
epilepsie, een hartaandoening of een significante lever-, long- of
nieraandoening) waarvoor de proefpersoon niet-toegestane medicatie moet
innemen, of indien de proefpersoon op het moment van de screening behandeld
wordt met nasale/oronasale positieve luchtwegdruk, om welke reden dan ook. Zie
sectie 7.2 voor nadere informatie.

een gebruikelijke bedtijd later dan 24.00 uur (middernacht) heeft of een beroep
heeft waarbij hij of zij in de voorgaande 6 maanden nachtdiensten of
afwisselende diensten moest werken of waarbij hij of zij binnen meer dan 3
tijdzones moest reizen, in de 14 dagen vóór onderzoeksdag 2;

De proefpersoon heeft een nicotineafhankelijkheid die waarschijnlijk invloed
zal hebben op de slaap (bijv. een proefpersoon die standaard 's nachts wakker
wordt om te roken) en/of is niet bereid volledig te stoppen met roken en
nicotinegebruik tijdens de gedeelten van het onderzoek waarin proefpersonen het
onderzoekscentrum niet mogen verlaten.