Meervoudige doseringen om de veiligheid, verdraagbaarheid, plasma en cerebrospinale vloeistof farmacokinetisch te onderzoeken met orale doseringen van CORT113176

CORT113176 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van de neurologische aandoening amyotrofische laterale sclerose
(ALS). Bij ALS gaan zenuwcellen die betrokken zijn bij bewegingen achteruit.
Dit resulteert in afnemende controle over spieren en eindigt in verlamming. Een
van de mogelijke mechanismen die ALS veroorzaken, is een verhoogd
cortisolniveau in de hersenen. CORT113176 remt de werking van cortisol en kan
zo de mobiliteit van de patiënten helpen verbeteren.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel CORT113176 is en
hoe goed het wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.

Ook onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre CORT113176 in het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden.

De effecten van CORT113176 vergelijken we met de effecten van een placebo.

CORT113176 is al eerder door mensen gebruikt. Ook is het uitgebreid in het
laboratorium getest en op dieren. CORT113176 wordt in verschillende sterktes
getest.

Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 1 periode van 18 dagen (17
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft.

Dag 1 is de eerste dag waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt. We
verwachten hem op de dag voorafgaand aan de eerste toediening van het
onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum. De vrijwilliger moet zich dan om
14:00 uur *s middags melden. De binnenkomsttijd kan worden aangepast. Als dit
gebeurt dan zal hij hierover vooraf worden geïnformeerd. De vrijwilliger
verlaat het onderzoekscentrum op Dag 17 van het onderzoek.

De geplande behandelingen voor het onderzoek zijn als volgt: Groep 1 - Dag 1 tot 14 - Behandeling: CORT113176 150 mg of placebo - Hoe vaak: eenmaal daags (14 keer in totaal) Groep 2 - Dag 1 tot 14 - Behandeling: CORT113176 300 mg of placebo - Hoe vaak: eenmaal daags (14 keer in totaal) Groep 3 - Dag 1 tot 14 - Behandeling: CORT113176 450 mg of placebo - Hoe vaak: eenmaal daags (14 keer in totaal) Groep 3 is optioneel.

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding rondom de prikplaats. Bij sommige personen
kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of
bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 210 milliliter (ml) bloed bij de
vrijwilliger af.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op de armen, borst en
benen geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
veroorzaken.

Hersenvochtafname
Dit is een standaardmethode die bijvoorbeeld gebruikt wordt bij ruggenprikken
bij bevallingen en voor het verzamelen van hersenvocht bij ziekten zoals
hersenvliesontsteking, en wordt over het algemeen goed verdragen.

Het inbrengen van de naald voor de afname van hersenvocht kan pijnlijk zijn.
Voor de procedure krijgt de vrijwilliger echter een lokale verdoving. Het
verwijderen van de naald is pijnloos. Meestal verloopt een ruggenprik zonder
complicaties. Wel kan er tijdens de punctie soms een zenuw geraakt worden. De
vrijwilliger voelt dan een stroomstootje of pijnscheut in het been. Dit is even
pijnlijk, maar niet gevaarlijk.

Een aantal klachten en complicaties gerelateerd aan de procedure zijn reeds
bekend uit eerdere onderzoeken:
• hoofdpijn
• rugpijn en nekpijn
• ongemak tijdens de procedure
• pijn op de plaats van de punctie
• duizeligheid
• flauwvallen
• ontsteking of infectie (1% van de gevallen bij meerdere hersenvochtafnames
via een canule); in zeldzame gevallen kan dit tot hersenvliesontsteking leiden
• bloeding en zenuwbeschadiging; dit risico is zeer klein

De risico*s op bovengenoemde klachten zijn beperkt, maar de vrijwilliger kan
last krijgen van deze of andere, nog onbekende, complicaties. Om de risico*s zo
laag mogelijk te houden, wordt de gezondheid continu in de gaten gehouden
tijdens het onderzoek.

Post-spinale hoofdpijn is de meest frequent optredende bijwerking en kan soms
tot 5 dagen later optreden. De hoofdpijn wordt gekenmerkt doordat deze
verergert bij zitten en staan of lopen en vermindert wanneer de vrijwilliger
ligt. Het kan ook samengaan met ernstige misselijkheid, dubbel of wazig zien en
stoornissen in het gehoor. Post-spinale hoofdpijnen worden veroorzaakt door de
lekkage van hersenvocht door het prikgat in het dikke membraan (dura mater) dat
het ruggenmerg omgeeft. Deze lekkage vermindert de druk die door het
hersenvocht wordt uitgeoefend op de hersenen en het ruggenmerg waardoor
hoofdpijn ontstaat. De kans op post-spinale hoofdpijn hangt af van
verschillende factoren zoals leeftijd, gewicht en grootte van de naald die
gebruikt wordt voor het verzamelen van hersenvocht. De hoofdpijn gaat meestal
vanzelf over met bedrust en veel drinken, waaronder cafeïne-bevattende koffie.
Daarom zal de vrijwilliger, indien nodig, zoals beoordeeld door de
verantwoordelijke arts, cafeïne-bevattende koffie mogen drinken en/of
cafeïnetabletten krijgen toegediend.

Indien de vrijwilliger niet reageert op de standaard *behandeling* van bedrust,
drinken en tijd, dan kan de verantwoordelijke arts besluiten tot het uitvoeren
van een *epidurale blood patch*. Tijdens deze procedure wordt een beetje van
het eigen bloed (ongeveer 15-20 mL dat afgenomen wordt uit een ader in de arm)
via een ruggenpriknaald langzaam ingespoten in de epidurale ruimte van het
ruggenmerg (ruimte net buiten de hersenvliezen rondom het ruggenmerg). Dit
wordt uitgevoerd door een anesthesioloog onder steriele omstandigheden. De
vrijwilliger dient hierbij een zittende houding aan te nemen met de benen tegen
elkaar. Verlichting van de hoofdpijn vindt na deze procedure over het algemeen
snel plaats, soms al direct na toediening van de blood patch. Soms is er meer
dan 1 poging nodig om verlichting van de hoofdpijn te bewerkstelligen.

Na de procedure moet de vrijwilliger 1,5 tot 2 uur op de rug blijven liggen,
dit om het risico op lekkend hersenvocht te verkleinen.

Om de kans op hoofdpijn te verkleinen is het belangrijk dat de vrijwilliger
veel drinkt (minimaal 1,5 liter per dag vanaf 1 dag voor de afname van
hersenvocht [Dag 6] tot en met 1 dag erna [Dag 8]). Tijdens de ruggenprik en de
1,5 tot 2 uur hierna krijgt de vrijwilliger met behulp van een intraveneus
infuus vocht toegediend.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.