Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie om de werkzaamheid en veiligheid van geïnhaleerde SNG001 te bepalen voor de behandeling van patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege matige COVID-19

Achtergrond:
Ernstig acuut ademhalingssyndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is een wereldwijde
bedreiging en er is behoefte aan nieuwe behandelingen die ernstige aandoeningen
van de onderste luchtwegen (LRT) veroorzaakt door de SARS-CoV-2 kunnen
voorkomen en effectief behandelen.
Interferon-bèta (IFN-f3) heeft antivirale activiteit tegen SARS-CoV-2 laten
zien in celgebaseerde testen (1). Van IFN-f3-gestuurde antivirale reacties is
aangetoond dat ze gecompromitteerd / deficiënt zijn bij ouderen (2) en mensen
met chronische luchtwegaandoeningen (3, 4). Deze en andere patiëntengroepen
lopen een hoog risico om een **ernstige LRT-ziekte te ontwikkelen die fataal
kan zijn (5). De IFN-f3-deficiëntie kan worden overwonnen door de toediening
van exogeen IFN-f3. Dit is zowel in vitro aangetoond met gebruikmaking van
cellen van patiënten als in klinische onderzoeken met SNG001 (een geïnhaleerde
IFN-f31a-formulering voor verneveling). Onze hypothese is dat SNG001 het tekort
in de longen bij risicopatiënten zal corrigeren en ernstige LRT-ziekte in de
context van SARS-CoV-2-infectie zal voorkomen.

De SG016-ziekenhuispilootstudie werd in mei 2020 afgerond. Tijdens deze
pilootstudie werden 101 in het ziekenhuis opgenomen volwassenen, >=18 jaar, met
bevestigde of vermoede SARS-CoV-2-infectie gerandomiseerd om SNG001 of placebo
te krijgen. De resultaten van de pilotstudie toonden aan dat de risico's op het
ontwikkelen van ernstige COVID-19 (de ziekte veroorzaakt door SARS-CoV-2)
aanzienlijk waren verminderd bij patiënten die SNG001 kregen in vergelijking
met placebo en bovendien dat patiënten die SNG001 kregen meer dan twee keer
zoveel kans hadden om herstellen van COVID-19 als die op placebo. Bovendien was
er een significante vermindering van kortademigheid bij patiënten die SNG001
kregen, vergeleken met placebo (6).
SNG001 werd tot op heden in alle klinische onderzoeken goed verdragen. Ongeveer
280 patiënten zijn behandeld met SNG001. Van de 280 hadden er ongeveer 50
chronische obstructieve longziekte (COPD), 50 hadden COVID-19 bevestigd met
verschillende onderliggende ziekten, d.w.z. hartaandoeningen, longaandoeningen,
diabetes enz. En de overige 168 hadden astma. De meerderheid van de 280
patiënten had op het moment van randomisatie een actieve respiratoire virale
infectie (rhinovirus, influenza, coronavirus, SARS-CoV-2, enz.).

SNG001 is pH-neutraal in plaats van zuur en bevat geen hulpstoffen zoals
mannitol, humaan serumalbumine (HSA) en arginine, die aanwezig zijn in de
injecteerbare IFN-f3-formuleringen en die hun eigen ongewenste effecten kunnen
hebben als ze in de longen terechtkomen.
SNG001 is van oudsher geleverd met de I-neb, een mesh-vernevelaar gemaakt door
Philips Respironics. De I-neb is getest om er zeker van te zijn dat het
medicijn zijn activiteit behoudt na aerosolisatie. Een dosisverhogende studie
stelde een beoogde longdosis vast die een antivirale respons in de longen
induceerde die 24 uur na toediening van de dosis aanwezig was.
In deze proef wordt het Aerogen Ultra-apparaat gebruikt. De Ultra is een
mesh-vernevelaar die overal verkrijgbaar is en beter geschikt is voor gebruik
door één patiënt in het ziekenhuis. Uit laboratoriumonderzoeken bleek dat zowel
de I-neb als de Ultra een vergelijkbaar eiwitgehalte hadden in en vergelijkbare
IFN-f3-activiteit na verneveling.

Het primaire eindpunt is herstel bij patiënten met bevestigde
SARS-CoV-2-infectie die in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege matige
COVID-19, na toediening van SNG001 in vergelijking met placebo, waarbij matige
COVID-19 wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van klinische tekenen en
symptomen die toediening van zuurstoftherapie door middel van een masker of
neuspennen en herstel wordt gedefinieerd als geen beperking van activiteiten
volgens de Ordinal Scale of Clinical Improvement (OSCI), zonder rebound bij
daaropvolgende beoordelingen. De OSCI die in deze proef moet worden gebruikt,
is de versie van 18 februari 2020, zoals aanbevolen door de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (7).

Hoofddoel:
Om het herstel te evalueren bij patiënten met matige COVID-19 na toediening van
SNG001 in vergelijking met placebo.

Secundaire doelstellingen:
a. Om de werkzaamheid van SNG001 te evalueren in vergelijking met placebo bij
patiënten met matige COVID-19, met behulp van een reeks eindpunten.
b. Om de algemene veiligheid en verdraagbaarheid van SNG001 te beoordelen in
vergelijking met placebo bij toediening aan patiënten met matige COVID-19.

Onderzoeksopzet:
Patiënten die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd in een verhouding van
1: 1 om SNG001 twee spuiten of placebo twee spuiten te krijgen. Patiënten die
vóór de ziekenhuisopname een positieve virustest voor SARS-CoV-2 hebben
ondergaan, worden uiterlijk 48 uur na ziekenhuisopname gerandomiseerd. Als de
virustest meer dan 96 uur voorafgaand aan de ziekenhuisopname is uitgevoerd,
moet de test voorafgaand aan randomisatie in het ziekenhuis worden herhaald.
Alleen patiënten bij wie de herhaalde virustest positief is, worden
gerandomiseerd, uiterlijk 48 uur na bevestiging van SARS-CoV-2-infectie.
Patiënten die na ziekenhuisopname een positieve virustest voor SARS-CoV-2
hebben ondergaan, worden uiterlijk 48 uur na bevestiging van
SARS-CoV-2-infectie gerandomiseerd. SNG001 of placebo wordt toegediend via de
Ultra vernevelaar. Patiënten krijgen gedurende 14 dagen eenmaal daags een dosis
SNG001 of placebo en zullen tot 90 dagen na voltooiing van de studiemedicatie
worden gevolgd (of randomisatiedatum als de patiënt niet gedoseerd is). De
onderzoeksgegevens zullen dagelijks van patiënten worden verzameld, volgens het
onderzoeksschema. De werkzaamheid zal worden bepaald door verschillen tussen de
groepen in de OSCI-scores en de secundaire eindpunten. Bijwerkingen (AE's) en
gelijktijdige medicatie zullen gedurende de onderzoeksperiode worden gevolgd.
Een Data Safety Monitoring Committee (DSMC) zal een beoordeling van de
veiligheidsgegevens uitvoeren voordat 100 patiënten de studiebehandeling
voltooien, om de veiligheid van de studiepatiënten te waarborgen. De DSMC zal
ook vergaderen wanneer dat nodig is, d.w.z. als zich een veiligheidsprobleem
voordoet of wanneer de DSMC om een **nieuwe vergadering verzoekt.

De behandelingen Als de patiënt in aanmerking komt voor deelname aan dit onderzoek, wordt hij / zij ingedeeld in een van de 2 behandelgroepen. Voor deze studie hebben we 2 groepen: • Behandelgroep 1 krijgt het onderzoeksgeneesmiddel SNG001. • Behandelgroep 2 krijgt de placebo. Patiënten moeten gedurende 14 dagen eenmaal daags studiemedicatie of placebo innemen. Patiënten zullen de studiemedicatie moeten inademen via een mondstuk dat op een vernevelaar is aangesloten. Patiënten moeten de studiemedicatie elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen, waarbij ervoor moet worden gezorgd dat er ten minste 8 uur tussen de doses zit.

Avonex is de naam van een van de interferon-β-geneesmiddelen, een soort
geneesmiddelen dat via injectie wordt toegediend aan patiënten met multiple
sclerose. Avonex werkt vergelijkbaar met SNG001. Het enige verschil is dat
SNG001 wordt ingenomen via inademing en Avonex via injectie. De bijwerkingen
van interferon β (Avonex) wanneer het als injectie wordt gegeven, kunnen
verschillen in type, frequentie en ernst in vergelijking met SNG001 dat wordt
toegediend via inademing. Een deel van SNG001 komt via de longen in de
bloedbaan terecht, dit is normaal. In vergelijking met bloedspiegels die worden
gevonden na injectie met interferon β, zouden de bloedspiegels na inademing
echter veel lager zijn en bij de meeste patiënten niet detecteerbaar, en dit
zal de kans op de bijwerkingen in deze lijst verkleinen.

Deze lijst beschrijft het bijwerkingenprofiel van interferon β (Avonex)
ontleend aan het Europese productveiligheidslabel voor geneesmiddelen dat
relevant zou zijn voor geïnhaleerde SNG001.

Zeer vaak: meer dan 1 op de 10 behandelde proefpersonen
• Griepachtige symptomen - spierpijn, koude rillingen of koorts, zweten, gebrek
aan energie, hoofdpijn en zich ziek voelen (misselijkheid)

Vaak: 1 tot 10 van de 100 behandelde proefpersonen
• Verlies van eetlust
• Zich zwak en moe voelen
• Moeite met slapen
• Depressie
• Doorspoelen
• Loopneus
• Diarree (dunne ontlasting)
• Zich ziek voelen of zijn (misselijkheid of braken)
• Doof gevoel
• Uitslag, pijn op de injectieplaats, blauwe plekken of roodheid van de huid
• Toegenomen zweten, nachtelijk zweten
• Pijn in uw spieren, gewrichten, armen, benen of nek
• Spierkrampen, stijfheid in de gewrichten en spieren
• Veranderingen in bloedtesten (witte bloedcellen / hematocriet / kalium- en
ureumstikstof)
• Symptomen die u misschien niet opmerkt, zijn vermoeidheid, herhaalde
infectie, onverklaarbare blauwe plekken of bloeding

De risico's van interferon β bij toediening via injectie zijn bekend, maar de
volledige risico's van het inademen van interferon β zijn nog niet bekend. Er
werden geen veiligheidsproblemen geuit in eerdere onderzoeken waarbij dit
geneesmiddel werd ingeademd door astmapatiënten, patiënten met chronische
obstructieve longziekte (hetzij in een stabiele toestand, wanneer ze verkouden
waren of een verergering van de ziekte) en de meest recente studie bij
patiënten met COVID 19. behandeld met ingeademde SNG001. Er waren geen
significante veranderingen in de resultaten van veiligheidstests die in deze
onderzoeken werden uitgevoerd.

Toediening van medicijnen met een vernevelaar kan plaatselijke irritatie
veroorzaken, zoals hoesten, piepende ademhaling of keelpijn.
Net als bij andere medicijnen, kunnen mensen die met interferon β worden
behandeld, het risico lopen allergische reacties of anafylaxie te ontwikkelen.
Symptomen van een allergische reactie zijn over het algemeen jeuk in het hele
lichaam, netelroos (een soort uitslag), blozen of uitslag. Anafylaxie is een
ernstige allergische reactie waarbij duizeligheid, braken, lage bloeddruk en
ademhalingsproblemen kunnen optreden. Er zijn geen gevallen van anafylaxie
gemeld bij patiënten die met SNG001 werden behandeld in voltooide klinische
onderzoeken.

Deze lijst beschrijft het ongewone en zeldzame bijwerkingenprofiel van
interferon β (Avonex), afkomstig van het Europese project veiligheidslabel voor
geneesmiddelen dat relevant zou zijn voor geïnhaleerde SNG001.

Soms: (bij minder dan 1 op de 100 mensen)
• Haaruitval
• afname van het aantal bloedplaatjes (cel in het bloed)
• Veranderingen in uw maandelijkse menstruatie (alleen vrouwelijke patiënten)

Zelden: (bij minder dan 1 op de 1000 mensen)
• ademhalingsmoeilijkheden
• Zeldzame stollingsstoornis van het bloed
• Zeldzame nieraandoeningen

Mogelijke risico's van de studie procedures:
Bloedmonsters: tijdens het onderzoek worden bloedmonsters genomen uit een ader
in de arm van de patiënt. Het afnemen van een bloedmonster kan enig ongemak en
blauwe plekken veroorzaken en er is kans op infectie. Andere risico's van
bloedafname, hoewel zeldzaam, zijn zenuwbeschadiging, duizeligheid en
flauwvallen.

Bloeddruk en hartslag: een opblaasbare manchet wordt om de arm van de patiënt
geplaatst en een machine meet zijn / haar bloeddruk en hartslag, nadat hij /
zij 10 minuten heeft gezeten. Hij / zij kan een licht ongemak in zijn / haar
arm ervaren terwijl de manchet wordt opgeblazen.