Een fase 3 extensie onderzoek van DELTA1 en DELTA 2 ter evaluatie van de veiligheid op lange termijn bij een tweemaal daagse behandeling met delgocitinib crème 20 mg/g indien nodig tot 36 weken bij volwassen proefpersonen met chronisch handeczeem (DELTA 3)

Chronisch handeczeem (CHE) is een ernstige inflammatoire huidaandoening die
overal op de handen of polsen voorkomt. In het acute stadium wordt het klinisch
gekenmerkt door erytheem, infiltratie, oedeem of blaasjes, en in het chronische
stadium door schilfering, kloven en hyperkeratose, en de aandoening kan worden
verergerd door bacteriële infecties. Belangrijke symptomen zijn jeuk en pijn,
en de ziekte wordt vaak gekenmerkt door terugval en een slechte prognose. CHE
verwijst naar handeczeem dat langer dan 3 maanden aanhoudt of binnen 12 maanden
twee keer of vaker terugkeert (1).
De etiologie van handeczeem is meestal multifactorieel en men is het er
algemeen over eens dat er geen eenvoudige relaties bestaan **tussen klinische
patronen en etiologische diagnoses (2). Er zijn verschillende classificaties
voorgesteld (1, 3, 4), maar over het algemeen is men het erover eens dat de
meeste
Veel voorkomende subtypes van CHE zijn contactdermatitis (irriterend en
allergisch), atopisch handeczeem en hyperkeratotisch eczeem (5). Andere
subtypen zijn onder meer acuut recidiverend vesiculair handeczeem en
contact-urticaria / eiwitcontactdermatitis (1).
De gerapporteerde prevalentie en incidentie van handeczeem variëren
aanzienlijk, afhankelijk van de methodologie bij het verzamelen van gegevens.
In een overzicht van gegevens die beschikbaar waren van 1964 tot 2007, bedroeg
de prevalentie van handeczeem bij de algemene bevolking ongeveer 4%, de
1-jaarsprevalentie ongeveer 10% en de levenslange prevalentie benaderde 15%
(6). In een andere studie van Thyssen et al. (7), meldde ongeveer 7-10% van de
patiënten met handeczeem *bijna altijd* symptomen, wat duidt op een chronische
toestand van de ziekte. Op basis van gegevens uit 7 onderzoeken was de
incidentie van handeczeem 5,5 gevallen / 1000 persoonsjaren met een hogere
mediane incidentie bij vrouwen (1). Er zijn verschillende risicofactoren
geïdentificeerd, zoals reeds bestaande atopische dermatitis (AD), vrouwelijk
geslacht, nat werk en contactallergie (6, 8). De prevalentie van handeczeem
verschilt tussen leeftijdsgroepen (6) met een gemiddelde / mediane eerste
aanvang in de vroege of midden jaren 20 (9-11). Ongeveer een derde van de
mannen en vrouwen meldt echter voor het eerst
handeczeem vóór de leeftijd van 20 (12). De sociaaleconomische last van CHE is
aanzienlijk. Uit 5 onderzoeken uit 4 landen is gebleken dat de totale
maatschappelijke kosten (direct en indirect) tussen $ 1.924 en $ 8.212
(opgeblazen tot kosten in 2017) per patiënt per jaar lagen (1, 13-16). CHE
wordt in verband gebracht met verhoogd ziekteverzuim (17, 18), evenals
baanverlies en verandering van baan (5, 19, 20). Over het algemeen heeft CHE
een significant nadelig effect op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven (HRQoL), de arbeidsproductiviteit, dagelijkse activiteiten en de kosten
van gezondheidszorg (13). Hoewel de moleculaire mechanismen die ten grondslag
liggen aan CHE niet volledig worden begrepen, is een groot aantal
cytokine-gemedieerde signaalcascades geïdentificeerd als onderdeel van de
pathofysiologie, waaronder cytokinereacties die de Th2-route vertegenwoordigen
(IL-4, IL-13), Th22-route (IL- 22), Th17-route (IL-17), Th1-route
(interferon-γ) en de JAK / STAT-route (janus kinase / signaaltransducer en
activator van transcriptie). Omdat de JAK-eiwitten nodig zijn voor het
signaleren van de meeste cytokines, vermindert het blokkeren van JAK's de
cytokinesignalering en heft daarmee de vicieuze cirkel op die leidt tot de
ontwikkeling van CHE (21-23).
CHE is over het algemeen moeilijk te behandelen en presenteert zich met
periodes van fakkels en periodes van remissies. Langdurige ziektebeheersing van
CHE kan een reactieve behandeling van opflakkeringen en een proactieve
behandeling ter voorkoming van opflakkeringen vereisen. Behandeling van CHE
omvat verschillende strategieën voor ziektebeheer, zoals eliminatie van
triggers, algemene huidverzorging en ontstekingsremmende therapie in een
stapsgewijze benadering. Algemene huidverzorging in termen van verzachtende
middelen wordt veel gebruikt en aanbevolen door artsen, maar de werkzaamheid is
schaars (1). Het elimineren van triggers zoals allergenen en irriterende
stoffen is een noodzakelijke voorwaarde voor een succesvolle therapie op
langere termijn. Topische corticosteroïden (TCS) blijven de steunpilaar van
lokale ontstekingsremmende therapie voor handeczeem. Langdurig gebruik van TCS
is echter beperkt vanwege bijwerkingen zoals huidatrofie en mogelijke remming
van het herstel van de huidbarrière (24). Terwijl milde CHE tot op zekere
hoogte kan worden beheerd door eliminatie van triggers, algemene huidverzorging
en TCS, is de behandeling van matige tot ernstige CHE omslachtiger.
Alitretinoïne (25) is het enige goedgekeurde product dat specifiek is
geïndiceerd voor de behandeling van CHE, maar is alleen geïndiceerd voor
ernstige CHE die niet reageert op behandeling met krachtige TCS, en is alleen
goedgekeurd in Europa en een paar andere landen over de hele wereld.
Gezien het gebrek aan goedgekeurde therapieën voor de behandeling van CHE, zijn
andere therapeutische opties beperkt tot die welke zijn goedgekeurd voor andere
huidziekten met een inflammatoire pathofysiologie. Deze toegepaste
behandelingen missen de klinische documentatie voor gebruik bij CHE.
Aangezien de momenteel beschikbare behandelingsopties ofwel geen gedocumenteerd
behandelingseffect hebben of beperkt zijn door beperkingen van langdurig
gebruik vanwege bezorgdheid over de veiligheid (1, 26), is er een grote
onvervulde medische behoefte aan nieuwe plaatselijke behandeling.

Hoofddoel:
Ter evaluatie van de veiligheid op lange termijn bij een tweemaal daagse
behandeling met delgocitinib crème 20 mg/g indien nodig.

Secundair doel:
Ter evaluatie van de werkzaamheid op lange termijn bij een tweemaal daagse
behandeling met delgocitinib crème 20 mg/g indien nodig.

Andere / verkennende doelstellingen:
Onderzoek naar de werkzaamheid, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en
arbeidsproductiviteit voor een zo nodige behandeling met tweemaal daagse
aanbrenging van delgocitinib crème 20 mg / g.

Het onderzoek duurt in totaal ongeveer 42 weken. Dit omvat een
screeningsperiode (tot 4 weken - dezelfde als de laatste 4 weken van het DELTA
2-onderzoek), een behandelingsperiode (36 weken) en een follow-up periode (2
weken).

Screeningsperiode
De screeningsperiode van 4 weken zal dezelfde zijn als de laatste 4 weken van
het DELTA 2-onderzoek waaraan de proefpersoon deelneemt. Het screeningsbezoek
(bezoek 1) zal idealiter hetzelfde zijn als week 12 in DELTA 2, en de dag
waarop de proefpersoon met het onderzoek begint (bezoek 2) zal hetzelfde zijn
als week 16 in DELTA 2.
Alle toepasselijke gegevens van deelname aan het DELTA 2-onderzoek, verzameld
tijdens de bezoeken van week 12 en week 16, zullen naar dit onderzoek worden
overgedragen om te voorkomen dat de van toepassing zijnde beoordelingen opnieuw
moeten worden gedaan. Het betreft de volgende beoordelingen van DELTA 2:
- Lichamelijk onderzoek, inclusief hartslag en bloeddruk, uitgevoerd in week 16
- Bloed- en urinetest afgenomen in week 12 en week 16
- ECG (hartfilmpje) uitgevoerd in week 16
- Beoordeling van de ernst van uw handeczeem in week 16

Behandelingsperiode
Als de onderzoeksarts bij bezoek 2 bevestigt dat de proefpersoon aan het
onderzoek kan deelnemen, en als de proefpersoon wil deelnemen, zal de ernst van
de handeczeem worden beoordeeld.
Als de handeczeem is verdwenen tijdens de eerste 16 weken van deelname aan het
DELTA 2-onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeksarts, zal de proefpersoon
geen behandeling starten bij bezoek 2, tenzij de eczeem opnieuw verschijnt. Als
de proefpersoon nog eczeem heeft wanneer de proefpersoon aan dit onderzoek
begint, brengt de proefpersoon delgocitinib-crème (met een concentratie van 20
mg/g) 's avonds voor het eerst thuis aan. Daarna brengt de proefpersoon
delgocitinib-crème 2 keer per dag thuis aan zolang de onderzoeksarts dit nodig
acht (niet langer dan 36 weken). Het onderzoekspersoneel zal de proefpersoon
instructies geven over hoe delgocitinib-crème aangebracht dient te worden. De
ernst van de handeczeem wordt tijdens deze behandelingsperiode beoordeeld.

Follow-up periode
De proefpersonen krijgen hier geen behandelingen. Deze periode duurt 2 weken en
eindigt met een follow-up telefoontje (bezoek 12), maar kan indien nodig worden
uitgevoerd als een locatiebezoek, 2 weken na het einde van het onderzoek.

Naam van IMP: delgocitinib-crème Werkzame stof: delgocitinib Doseringsvorm: crème Concentratie: 20 mg/g Dosis en wijze van toediening: tweemaal daags lokaal aanbrengen.

Er is een duidelijke onvervulde medische behoefte aan nieuwe langdurige
therapieën voor personen met matige tot ernstige CHE. De enige momenteel
goedgekeurde behandelingsoptie die is geïndiceerd voor patiënten met CHE is
alitretinoïne, dat in verband wordt gebracht met belangrijke
veiligheidsmaatregelen en alleen geïndiceerd is voor ernstige CHE.
Alitretinoïne is alleen goedgekeurd in Europa en een paar landen wereldwijd.
Delgocitinib is een lokaal aangebrachte JAK-remmer. Systemische JAK-remmers
worden in verband gebracht met mogelijke bijwerkingen en een black
box-waarschuwing met betrekking tot het risico op ernstige infecties,
maligniteit en trombose. Deze risico's worden niet als relevant beschouwd voor
delgocitinib crème vanwege de zeer lage systemische blootstelling die is
waargenomen in eerdere onderzoeken met lokaal aangebrachte crème.
delgocitinib. Er zijn tot op heden geen belangrijke geïdentificeerde risico's
van delgocitinib gedocumenteerd tijdens de algehele niet-klinische en klinische
ontwikkeling. Een gedetailleerd overzicht van niet-klinische en klinische
gegevens over delgocitinib is beschikbaar in de huidige onderzoekersbrochure
(33). Het risico voor proefpersonen in dit onderzoek zal worden geminimaliseerd
door te voldoen aan alle geschiktheidscriteria en door nauwlettend klinisch
toezicht. Om de veiligheid en het welzijn van proefpersonen die aan dit
onderzoek deelnemen te garanderen, zal de veiligheid tijdens het onderzoek
worden bewaakt en zijn stopcriteria gedefinieerd (paragraaf 10.2).
De procedure voor het afnemen van bloed houdt hetzelfde lage risico in als
normaal geassocieerd met deze procedure (d.w.z. infectie, bloeding in het
omliggende weefsel en, zeer zelden, ontsteking van de ader of vorming van
bloedstolsels). Bloedafname wordt uitgevoerd door gekwalificeerd medisch
personeel.
Al met al worden de risico's die gepaard gaan met deelname aan deze klinische
studie als laag beschouwd en zullen naar verwachting worden gecompenseerd door
het voordeel van een mogelijke toekomstige behandelingsoptie voor CHE. Deelname
aan klinische studies kan momenteel in verband worden gebracht met een verhoogd
risico en extra uitdagingen als gevolg van de COVID -19 pandemie veroorzaakt
door SARS-CoV-2. De voorgestelde studie en behandeling met delgocitinib-crème
20 mg / g zouden proefpersonen met CHE geen verhoogd risico op virale
infecties, waaronder SARS-CoV-2, opleveren. Het risico van blootstelling aan
geïnfecteerde mensen kan echter niet worden uitgesloten, aangezien de
proefpersonen openbare ruimtes kunnen betreden (bv. Pendelen naar de
proeflocatie) en aanvullend menselijk contact kunnen hebben (bv. Met personeel
van de proeflocatie). Passende risicobeoordelingen en risicobeperkende
maatregelen moeten worden overwogen om de proefpersonen en het personeel van de
proeflocatie te beschermen en om de integriteit van de onderzoeksgegevens te
waarborgen. Zowel EMA (34) en FDA (35) als nationale gezondheidsautoriteiten in
Europa hebben nieuwe richtlijnen uitgevaardigd die bedoeld zijn om
aanbevelingen te doen voor het uitvoeren van klinische onderzoeken tijdens de
COVID-19-pandemie. Gezien de omstandigheden van de mogelijk recidiverende
pandemie
situatie met betrekking tot de verspreiding van COVID-19 in de toekomst, zal
speciale aandacht worden besteed aan de bescherming van proefpersonen die
deelnemen aan het onderzoek en het personeel van de site dat betrokken is bij
het onderzoek tegen infectie met SARS-CoV-2, zoals gevraagd door de nieuw
uitgegeven EMA-richtlijn. Tijdens het proces zullen de onderzoekers worden
vertrouwd om passende maatregelen te nemen om de veiligheid van de individuele
proefpersonen te waarborgen in overeenstemming met door de lokale autoriteiten
uitgevaardigde preventieve maatregelen. Aangezien deze per land en regio kunnen
verschillen, kan er geen algemene instructie van de sponsor worden gegeven over
de veiligheid van proefpersonen en de noodzaak om proefbezoeken uit te stellen.
In het geval van door de lokale autoriteiten uitgevaardigde preventieve
maatregelen, kan de onderzoeker bezoeken ter plaatse omzetten in telefonische
of video-consulten. Bij telefonische / videobezoeken kunnen geen beoordelingen
van de werkzaamheid door onderzoekers worden uitgevoerd. Daarom, als en alleen
als proefpersonen worden verhinderd om bezoeken ter plaatse bij te wonen als
gevolg van door de lokale autoriteiten uitgevaardigde preventieve maatregelen,
kan een beslissing om een **behandeling met delgocitinib 20 mg / g te starten
of te stoppen worden genomen op basis van een telefoon- of videobezoek.
Veiligheidsmonitoring blijft een verplichting voor LEO Pharma en het wordt
haalbaar geacht om veiligheidsgegevens op afstand te verzamelen (via
elektronische communicatie) waar bezoeken ter plaatse niet mogelijk zijn.
Andere verzachtende maatregelen zijn onder meer het verzamelen van door de
patiënt gerapporteerde uitkomst (PRO) -gegevens via een webgebaseerde oplossing
en het verzekeren van de levering van IMP aan de proefpersonen om door de
lokale autoriteiten uitgegeven preventieve maatregelen te voorkomen.
maatregelen naar aanleiding van de COVID-19 pandemie (zie bijlage 7 voor
details).