De belangrijkste doelstellingen van het onderzoek zijn het aantonen van de werkzaamheid van BI 685509 en het karakteriseren van de dosis-responsrelatie voor BI 685509 bij patiënten met diabetische nefropathie door het beoordelen van 3 doses en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diabetescomplicaties
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de urine albumine-creatinine
ratio (UACR) gemeten in 10-uurs urine na 20 weken durende
onderzoeksbehandeling.
Secundaire uitkomstmaten
- Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de log getransformeerde
UACR, gemeten in de ochtend urine na 20 weken behandeling met het
onderzoeksmiddel.
- Het deel van de patiënten dat ten minste 20% UACR afname in 10-uurs urine
bereikt na 20 weken behandeling met het onderzoeksmiddel.
- Het deel van de patiënten dat ten minste 20% UACR afname in de ochtend urine
bereikt na 20 weken behandeling met het onderzoeksmiddel.
Achtergrond van het onderzoek
Diabetes is een wereldwijd voorkomende ziekte die naar verwachting de komende
decennia exponentieel zal groeien. Onder de complicaties van diabetes kan de
ontwikkeling van diabetische nierziekte, ook wel diabetische nefropathie
genoemd, de meest verwoestende zijn voor de kwaliteit van leven en overleving
van de patiënt. Als de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) afneemt, is er
bijvoorbeeld een lineaire toename in mortaliteit, met een 2 tot 5-voudige
toename bij patiënten met GFR < 45 ml/min/1,73 m² vergeleken met patiënten met
een GFR > 60 ml/min/1,73 m². Een verminderde nierfunctie gaat gepaard met een
verhoogd risico op het optreden van coronaire hartziekten, beroerte en
hartfalen. Diabetische nefropathie is de belangrijkste oorzaak van
nierbeschadiging en terminale nieraandoeningen, die verantwoordelijk zijn voor
> 40% van de dialysepatiënten. Het overlevingspercentage na 5 jaar van een
dialysepatiënt is 35% en slechts 25% bij diabetische dialysepatiënten.
Oplosbare guanylaatcyclase (sGC) wordt door stikstofmonoxide (NO) geactiveerd
om cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) te genereren. Voldoende cGMP-spiegels
in de nieren zijn cruciaal voor een goede endotheliale functie in het
vaatstelsel. Deze pathway is verstoord bij patiënten met diabetes als gevolg
van een lagere NO-productie, meer scaveniëring van de beschikbare NO door
superoxide en een verlies van gevoeligheid voor NO door oxidatieve stress. De
resulterende endotheliale disfunctie wordt voorgesteld als een van de
onderliggende mechanismen voor nierinsufficiëntie bij diabetespatiënten.
Naast BI 685509 bevindt zich momenteel ten minste één andere sGC-activator
(runcaciguat) in fase II-ontwikkeling.
Het doel van dit onderzoek is de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en farmacokinetiek te onderzoeken van drie orale doses BI
685509 gedurende 20 weken bij mannelijke en vrouwelijke patiënten met
diabetische nefropathie als toevoeging bij de behandeling met ACEi of ARB plus
plaatselijke standaardbehandeling volgens de desbetreffende richtlijnen. De
resultaten van dit onderzoek zullen cruciaal zijn voor het besluit over de
verdere ontwikkeling van BI 685509 en zullen de dosisselectie voor toekomstige
onderzoeken ondersteunen.
Doel van het onderzoek
De belangrijkste doelstellingen van het onderzoek zijn het aantonen van de
werkzaamheid van BI 685509 en het karakteriseren van de dosis-responsrelatie
voor BI 685509 bij patiënten met diabetische nefropathie door het beoordelen
van 3 doses en placebo.
Onderzoeksopzet
Patiënten worden bij het onderzoek betrokken (gescreend) nadat zij de patienten
informatiebrief hebben ondertekend. Zij worden onderworpen aan een
screeningperiode van maximaal twee weken na tekenen van de patienten
informatiebrief. Nadat de geschiktheid van de patiënten bij de screening is
bevestigd, zullen de patiënten gedurende een periode van 2 weken worden
voortgezet in een baseline-periode. Patiënten die de screening en de
startperiode bij aanvang met succes voltooien en voldoen aan de inclusie- en
exclusiecriteria, worden gelijkelijk ingedeeld in één van de drie parallelle
dosisgroepen, en in elke dosisgroep 20 weken behandeld worden met BI 685509 of
een placebo in een verhouding van 3:1.
Na het einde van de behandeling zullen patiënten doorgaan met een follow-up van
4 weken met verdere urine- en bloedmonsters. Afgezien van de veiligheidsanalyse
zullen urine- en bloedmonsters in dit onderzoek dienen voor biomarkeranalyse,
inclusief UACR en eGFR.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten beginnen met 1 mg driemaal daags BI 685509 of met een placebo. Als de medicatie wordt verdragen, zal na 2 weken een verhoging tot 2 mg driemaal daags BI 685509 of een placebo optreden bij patiënten in dosisgroepen 2 en 3, en zal na nog eens 2 weken een verhoging tot 3 mg driemaal daags BI 685509 of een placebo optreden bij patiënten in dosisgroep 3. Patiënten zullen in totaal 20 weken worden behandeld, wat naar verwachting de duur is die nodig is om stabiele effecten te verkrijgen.
Inschatting van belasting en risico
- Verslechtering van diabetische nefropathie indien patiënt in placebogroep zit
- Patiënt kan last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten van het
onderzoeksmiddel
- Patiënt kan last hebben van procedures of metingen tijdens het onderzoek
- Er worden extra procedures en metingen uitgevoerd (buiten de standaardzorg)
zoals beschreven in de Flow Chart in
het protocol (v4.0 / 13 Oct 2021)
- Meedoen aan het onderzoek kost extra tijd
- Patiënt wordt gevraagd dagboekjes bij te houden
- Patiënt moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek
Publiek
Comeniusstraat 6
Alkmaar 1817MS
NL
Wetenschappelijk
Comeniusstraat 6
Alkmaar 1817MS
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming
overeenkomstig ICH-GCP en de plaatselijke wetgeving vóór toelating tot de
studie.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten >= 18 jaar op het moment van toestemming.
3. eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-formule) >=
20 en < 90 ml/min/1,73 m2 bij bezoek 1 door centrale laboratoriumanalyse. eGFR
moet >= 20 mL/min/1.73 m2 blijven na bezoek 1 tot en met de start van bezoek 3,
gemeten door het centrale of lokale lab.
4. UACR >= 200 en < 3.500 mg/g in spot-urine (midstream urinemonster) door
centrale laboratoriumanalyse bij bezoek 1.
5. Behandeling met de hoogste verdraagbare dosis van ofwel ACEi ofwel ARB (maar
niet beide samen) en stabiele dosis gedurende >= 4 weken vóór bezoek 1 zonder
geplande verandering van de behandeling tijdens het onderzoek.
6. Als de patiënt een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, dienen zij de
dosering tenminste 4 weken voor aanvang van bezoek 1 tot en met de start
behandeling te worden aangepast zonder geplande verandering van de behandeling
tijdens het onderzoek: anti-hypertensiva, NSAIDs,
endotheline-receptorantagonisten, systemische steroïden of SGLT2 remmers.
7. Patiënten met een stabiel type 1- of type 2-diabetes mellitus, bij wie de
diagnose is gesteld vóór geïnformeerde toestemming. De behandeling (met
inbegrip van SGLT2-remmer en/of GLP1-receptoragonist) moet onveranderd zijn
geweest of veranderingen die volgens de onderzoeker
minimaal zijn (volgens het oordeel van de onderzoeker) binnen 4 weken voor
Bezoek 1 en tot het begin van de onderzoeksbehandeling.
8. Geglyceerde hemoglobine (HbA1c) < 10,0% bij Bezoek 1, gemeten door het
centrale laboratorium.
9. Zittende bloeddruk SBP >= 110 en <= 160 mmHg en DBP >= 65 en <= 110 mmHg bij
Bezoek 1 en geoptimaliseerde antihypertensieve behandeling volgens de
plaatselijke zorgstandaard en het oordeel van de onderzoeker.
10. BMI >= 18,5 en < 50 kg/m2 bij bezoek 1.
11. Mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken, moeten bereid zijn
condooms te gebruiken als hun seksuele partner een vrouw in de vruchtbare
leeftijd is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten in staat zijn om zeer
effectieve methoden voor geboortebeperking volgens ICH
M3 (R2) te gebruiken. Dergelijke methoden moeten gedurende de gehele proef
worden gebruikt.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Behandeling met Renine Angiotensine Aldosteron System (RAAS) interventies
(behalve ACE-remmers of ARB' s), fosfodiësteraseremmers, nitraten,
sGC-stimulatoren/activatoren (andere dan onderzoeksbehandeling) of andere
beperkte medicatie (met inbegrip van OATP1B1/3 remmers, UGT-remmers/inductoren)
zoals verstrekt in het Investigator Site File (ISF) binnen 4 weken vóór het
bezoek 1 en gedurende de screening en de aanloopfase bij aanvang van bezoek 1.
Patiënten die de inname van beperkte geneesmiddelen moeten of willen
voortzetten (zie rubriek 4.2.2.1) of geneesmiddelen waarvan wordt aangenomen
dat zij de veilige uitvoering van het onderzoek kunnen verstoren, zijn eveneens
uitgesloten.
2. Elke klinisch relevante laboratoriumwaarde vanaf het screenen tot het begin
van de onderzoeksbehandeling, die volgens de onderzoeker een extra risico voor
de patiënt inhoudt.
3. Biopsie of anderszins bevestigde niet-diabetische chronische nierziekte, of
niet-diabetische chronische nierziekte, naar de mening van de onderzoeker, bv.
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD), ongecontroleerde
lupusnefritis. De aanwezigheid van een hypertensieve etiologie behoeft niet te
worden uitgesloten tenzij duidelijk is dat dit de enige oorzaak van de CKD is.
4. Elke immunosuppressietherapie of immunotherapie in de laatste 3 maanden
voorafgaand aan het bezoek 1 en gedurende de gehele screening en de
inloopperiode bij aanvang van de behandeling (behalve prednisolon <=10 mg of
equivalent).
5. Acute nierbeschadiging (AKI) volgens de Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO) in de 30 dagen voorafgaand aan Bezoek 1 tot het begin van de
onderzoeksbehandeling.
6. Geplande start van chronische niersubstitutietherapie tijdens het onderzoek
of het eindstadium van de nierziekte vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
7. Bekende voorgeschiedenis van matige of ernstige symptomatische
orthostatische dysregulatie, zoals beoordeeld door de onderzoeker vóór aanvang
van de onderzoeksbehandeling.
8. De patiënt heeft een actieve infectie met SARS-CoV-2 (of waarvan bekend is
dat hij een positieve test heeft) vanaf de screening tot de randomisatie.
9. Medische voorgeschiedenis van kanker of kankerbehandeling in de laatste twee
jaar voorafgaand aan Bezoek 1 (behalve adequaat behandeld basaalcelcarcinoom
van de huid, in-situ-carcinoom van de baarmoederhals en prostatische kanker van
lage kwaliteit [T1 of T2]).
10. Grote chirurgie (het oordeel van de onderzoeker) gepland tijdens de studie.
11. Voorgeschiedenis van klinisch relevante allergie/overgevoeligheid die de
deelname van het onderzoek zou verstoren, met inbegrip van allergie voor het
onderzoeksproduct/placebo of de hulpstoffen (bv. lactosemonohydraat - zie
Brochure bij het onderzoek)
12. Elke andere medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een
veiligheidsrisico voor de patiënt oplevert of de doelstellingen van het
onderzoek kan verstoren.
13. Vorige randomisatie in deze studie.
Verdere criteria zijn van toepassing.
[...]
17. QTcF-interval > 450 ms bij mannen of > 470 ms bij vrouwen op elk moment
vanaf de screening (Bezoek 1) tot het begin van de behandeling.
18. Een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
19. Gelijktijdig gebruik van therapieën met een bekend risico op Torsade de
Pointes bij screening (bezoek 1) en gedurende de gehele screening en de start
van dergelijke therapieën bij aanvang of de geplande start van dergelijke
behandelingen tijdens het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-002929-28-NL |
| CCMO | NL76610.056.21 |