Een fase 2, open-label, onderzoek ter evaluatie van het effect en veiligheid van obicetrapib bij deelnemers met een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer (Hetero/homozygote dragers van ApoE4)

1. Leeftijd tussen de 50-75 jaar tijdens de screeningsvisite.
2. Mannen, of vrouwen welke postmenopauzaal zijn of waarvoor het niet mogelijk
is om kinderen te krijgen.
a. Vrouwen worden niet vruchtbaar geacht als zij voldoen aan een van de
volgende criteria:
i. Vrouwen welke een hysterectomie of sterilisatie hebben ondergaan alvorens
het tekenen van het ICF.
ii. Vrouwen welke postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als vrouwen boven de 55
jaar welke langer dan een jaar geleden voor het laatst ongesteld zijn geweest,
of vrouwen jonger dan 55 waarbij tenminste 1 jaar of langer geleden de laatste
ongesteldheid is geweest waarbij het FSH niveau in het bloed valt in de
postmenopauzale range.
b. Mannen wiens partner vruchtbaar is moeten toestemmen om een effectieve
anticonceptie methode te gebruiken vanaf screening tot zeker 90 dagen na het
laatste bezoek. Effectieve methodes zijn anticonceptie methodes met een Pearl
index of <1, welke consistent en goed worden gebruikt (inclusief implanteerbare
anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, orale anticonceptiva,
transdermale anticonceptiva, spiraaltjes, diafragma met zaaddodend middel,
condooms voor mannen of vrouwen, cervicale kap of steriele partner)
3. Diagnose van de Ziekte van Alzheimer gebaseerd op het NIA-AA
onderzoekscriteria.
Biomarker classificatie A+T+N+ or A+T+N- gebaseerd op:
a. CSF profiel consistent met de ziekte van Alzheimer (een Aβ42 concentratie
van <1000 pg/mL en phosphorylated tau (p-Tau) >19 pg/mL, of een ratio van
p-Tau/Aβ42 of >=0.020 afgenomen tijdens de screening periode voor de eerste
toediening van de studie medicatie of
b. Gedocumenteerd bewijs van een CSF profiel consistent met de ziekte van
Alzheimer afgenomen in de voorgaande 12 maanden.
c. Een gedocumenteerde Amyloïde PET scan welke in de voorgaande 12 maanden is
uitgevoerd.
4. AD klinische stage 3 of 3 gebaseerd op de NIA-AA onderzoekscriteria
a. CDR globale score van >=0.5 and <=1
b. MMSE score bij Screening en baseline >=20
5. Begrijpt, spreekt, schrijft en leest de lokale taal vloeiend
6. Heeft een APOE genotype E4/E4 of E3/E4.
7. Patiënten moeten:
a. Niet eerder behandeld zijn met een goedgekeurde behandeling voor de ziekte
van Alzheimer, met een redelijke verwachting dat, op basis van het beloop van
de ziekte, de noodzaak van behandeling niet onmiddellijk is en dat de patiënt
ook niet tijdens de duur van de studie deze behandeling zou moeten starten.
b. Op een stabiele toediening van goedkeurde medicatie voor de behandeling van
de Ziekte van Alzheimer, tenminste 3 maanden voor baseline. De dosis van de
behandeling moet hetzelfde blijven tijdens deelname aan het onderzoek.
8. Patiënt en studiepartner moeten toestemming verlenen tot alle
onderzoeksprocedures.

1. Een neurologische of medische aandoening, anders dan de ziekte van
Alzheimer, welke invloed kan hebben op cognitie: hoofd trauma, epileptische
aandoening, neurodegeneratieve ziekte, hydrocephalus, cerebraal/spinaal
hematoom, ontstekingsziekte, infectie van het centrale zenuwstelsel (bijv.
encefalitis of meningitis), neoplasma, toxische blootstelling,
stofwisselingsstoornis (inclusief hypoxische of hypoglycemische episodes) of
endocriene stoornis, of enige significante medische aandoening, die naar mening
van de onderzoeker, de deelname aan het onderzoek zou verbieden.
2. Een contra-indicatie om een MRI scan te ondergaan, op basis van het oordeel
van de onderzoeker of radioloog.
3. MRI van de hersenen welke een significante abnormaliteit laten zien,
inclusief, maar niet beperkt tot: bloeding of infarct >1 cm3, >3 , lacunaire
infarcten, diepe wittestof laesies overeenkomend met een Fazekas-score van 3,
hersenkneuzing, encefalomalacie, aneurysma, vasculaire malformatie, subduraal
hematoom, hydrocephalus, ruimte innemende laesie (bijvoorbeeld een hersentumor
or abces). Kleine incidentele meningeomen kunnen worden toegestaan, mits de PI
beoordeeld dat dit is toegestaan.
4. Een voorgeschiedenis van een van deze volgende neurologische, psychiatrische
of medische aandoeningen:
a. Hersenbloeding
b. Een Myocardinfarct of een instabiele angina in de afgelopen 12 maanden.
c. Type 1-diabetes en ongecontroleerde type 2-diabetes (hemoglobine A1c [HbA1c]
>8%)
d. Systemische bloeddruk >150/90 mmHg op 3 afzonderlijke bepalingen
e. Hyperaldosteronisme
f. Nier- of leverfunctiestoornissen
g. Huidig of eerdere hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positieve test voor
hepatitis B-oppervlak antigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam
(anti-HBc). Deelnemers met immuniteit voor hepatitis B (indien door natuurlijke
infectie gedefinieerd als negatief HBsAg, positief hepatitis B antilichaam
[anti-HBs] en positief anti-HBc; indien door vaccinatie als negatief
gedefinieerd HBsAg, negatieve anti-HCV en positieve anti-HBs) komen in
aanmerking voor deelname aan het onderzoek
h. Bekende voorgeschiedenis of positieve test bij Screening op hepatitis
C-virusantilichaam (anti-HCV)
i. Bekende voorgeschiedenis of positieve test bij screening op humaan
immunodeficiëntievirus (HIV)
j. Gediagnosticeerd met kanker met gemetastaseerd potentieel in de afgelopen 5
jaar anders dan: carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals,
basaalcelcarcinoom van de huid welke volledig is verwijderd.
k. Ernstige depressieve episodes waarvoor de start van medicatie of een
ziekenhuisopname noodzakelijk was in de afgelopen 90 dagen.
l. Aanwezigheid van wanen of hallucinaties
m. Een operatie heeft plaatsgevonden in de afgelopen 12 weken voor Screening .
5. Een van de volgende afwijkende labresultaten tijdens Screening
a. Klinisch significante 12-lead ECG afwijkingen, zoals beoordeeld door de PI
of een cardioloog.
b. Elke serum chemistry waarde (bijv. aspartaataminotransferase [AST], alanine
aminotransferase [ALT], alkalische fosfatase, creatinekinase [CK], totaal
bilirubine enz.) >2x de boven limiet van normaal (ULN) op 2 bepalingen minder
dan 2 weken van elkaar afgenomen.
c. Serum creatinine boven de ULN of een geschatte glomerular filtration rate
(eGFR) <60mL/min
d. Aantal bloedplaatjes volgens de internationale genormaliseerde ratio (INR),
protrombinetijd (PT) of gedeeltelijk tromboplastinetijd (PTT) buiten het
normale bereik of een ander risico op verhoogde of ongecontroleerde bloeding.
e. Geen APOE4-allel drager (e.g. E3/E3, E2/E3, E2/E2).
6. Aanwezigheid voor een contra-indicatie voor een lumbaal punctie zoals
bepaald door de hoofdonderzoeker.
7. Een andere significante medische aandoening welke, volgens de mening van de
hoofdonderzoeker, deelname aan de studie verbied, zoals het niet kunnen
verdragen van een MRI-scan of een lumbaalpunctie.
8. Het nemen van een van de volgende medicaties:
a. Antipsychotica, inclusief pimavanserin
b. Stimulerende medicijnen
c. Antidepressiva waarvan de dosis niet stabiel is geweest in de voorgaande 90
dagen.
d. Immunosuppresieve medicijnen, waaronder chronische corticosteroïden
e. Behandelingen met geïnjecteerde of geïnfundeerde antilichamen, inclusief
maar niet beperkt tot antilichamen gericht tegen: tumornecrosefactor (TNF),
anti-interleukine (IL)-6, natalizumab, rituximab en soortgelijke agenten.
f. Anticoagulantia of anti-bloedplaatjes medicijnen, waaronder warfarine,
heparinoiden en direct stollingsfactorremmers (zoals bijv. apixaban,
dagibatran, rivaroxaban) ofwel aspirine op een dosis van <=100 mg/dag of
clopidogrel op een dosis van 75 mg/day is toegestaan, echter een combinatie van
beide is niet toegestaan.
g. Alle lipiden veranderende therapieën
9. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, of behandeling
met een onderzoeksmiddel of experimenteel gebruik van een goedgekeurd medicijn
binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden van een dergelijk middel) van het
screeningsbezoek.
10. Regelmatig gebruik van cannabis of cannabisproducten, inclusief niet
voorgeschreven producten welke cannabisolie bevatten.
11. Voorgeschiedenis van drugs (inclusief cannabis) of alcohol misbruik in de
afgelopen 5 jaar.
12. Bekende CETP inhibitor allergie of intolerantie
13. Heeft een actieve, ernstige acute SARS-CoV-2 infectie
a. Een deelnemer gescreened voor deze studie welke een positieve PCR of
serologie test voor SARS-CoV-2 heeft, mag meedoen met de studie mits:
i. De deelnemer hersteld is van COVID-19; alle COVID-19 gerelateerde symptomen
en grote klinische bevindingen welke mogelijk de veiligheid van de deelnemer in
gevaar zou kunnen brengen moeten bij baseline volledig over zijn.
ii. Een negatief resultaat van een officiële PCR test