Primaire veiligheidsdoelstelling:1) Het beoordelen van de veiligheid van R0.6C-immunisaties bij gezonde, malaria-naïeve vrijwilligers in vier dosis-adjuvans combinaties.Primaire werkzaamheidsdoelstelling:1) Het bepalen van de Transmissie Reducerende…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Protozoa-infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire veiligheidseindpunten:
1) Het aantal serious adverse events en graad 3 adverse events die mogelijk,
waarschijnlijk of zeker verband houden met het vaccin in de periode vanaf de
eerste toediening van R0.6C tot 84 dagen na de laatste immunisatie.
Primaire werkzaamheidseindpunten:
1) De functionele TRA in de SMFA van proefpersonensera afgenomen op 14 dagen na
de vierde R0.6C-immunisatie (I4+14), vergeleken met baseline (I1-1) in elk van
de vier dosis-adjuvansgroepen.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire veiligheidseindpunten:
1) Het aantal graad 1 en 2 adverse events die mogelijk, waarschijnlijk of zeker
verband houden met het vaccin in de periode vanaf de eerste toediening van
R0.6C tot 84 dagen na de laatste immunisatie.
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
1) De TRA op andere tijdstippen (I1+14, I2+14, I3+14, I3+111 [I4-1] en I4+84)
vergeleken met baseline (I1-1) in elk van de vier dosis-adjuvans groepen.
2) De hoeveelheid anti-6C-antilichamen in proefpersonensera afgenomen op 14
dagen na de vierde R0.6C-immunisatie (I4+14) en op andere tijdstippen (I1+14,
I2+14, I3+14, I3+111 [I4-1], en I4+84) vergeleken met baseline (I1-1) in elk
van de vier dosis-adjuvanscombinaties, bepaald met ELISA.
Achtergrond van het onderzoek
Malaria is een van de dodelijkste infectieziekten ter wereld en wordt
veroorzaakt door de parasiet Plasmodium. Na een periode van succes in de
wereldwijde malariabestrijding is de vooruitgang tot stilstand gekomen.
Gegevens uit 2015-2018 laten zien dat er in deze periode geen significante
vooruitgang is geboekt bij het terugdringen van malariagevallen wereldwijd. Er
waren in 2018 naar schatting 228 miljoen mensen geinfecteerd met malaria en 405
000 sterfgevallen, voornamelijk kinderen jonger dan vijf jaar.
Malaria transmissie-blokkerende vaccins (TBV's) en transmissie-blokkerende
medicijnen zorgen ervoor dat de transmissie naar of de ontwikkeling van
parasieten in de muggenvector wordt onderbroken. De inzet van
transmissie-blokkerende geneesmiddelen en TBV's kunnen een efficiënt
complementair onderdeel zijn in malaria-interventieprogramma's, met als doel de
malarialast verminderen, resistentie tegen geneesmiddelen beheersen en stappen
te zetten naar de volledige uitroeiing van malaria.
Het Pfs48/45-antigeen is een gevestigde hoofdkandidaat voor een P.
falciparum-transmissieblokkerend vaccin vanwege zijn cruciale rol bij de
bevruchting van parasieten. Mannelijke gameten zonder Pfs48/45 zijn niet in
staat om vrouwelijke gameten binden, waardoor de ontwikkeling van ookinete,
oöcysten en uiteindelijk sporozoïeten wordt voorkomen. Het R0.6C-fusie-eiwit is
een chimeer dat bestaat uit het 6-cysteïne C-terminale fragment van Pfs48/45
(6C) gekoppeld aan het N-terminale fragment van Glutamate Rich Protein GLURP
(R0) geproduceerd in Lactococcus lactis. Immunisatie met R0.6C bij knaagdieren
induceert functionele antilichamen tegen de 6C-subunit. Anti-6C-antilichamen
worden tijdens de bloedmaaltijd van de mug opgenomen en kunnen de bevruchting
van de parasieten in de middendarm van de mug voorkomen. De sera van
gevaccineerde dieren zijn in staat de transmissie te verminderen in de
standaard membraanvoedingsassay (SMFA) met gekweekte gametocyten. De
anti-6C-antilichaamtiters kunnen verder worden verhoogd door adjuvans
Alhydrogel of Alhydrogel en Matrix-M toe te voegen aan het R0.6C vaccin.
Doel van het onderzoek
Primaire veiligheidsdoelstelling:
1) Het beoordelen van de veiligheid van R0.6C-immunisaties bij gezonde,
malaria-naïeve vrijwilligers in vier dosis-adjuvans combinaties.
Primaire werkzaamheidsdoelstelling:
1) Het bepalen van de Transmissie Reducerende Activiteit (TRA) in de standaard
membraanvoedingsassay (SMFA) van proefpersonensera na vier R0.6C-immunisaties
in elk van de vier dosis-adjuvanscombinaties.
Secundaire veiligheidsdoelstelling;
1) Beoordeling van de verdraagbaarheid van R0.6C-immunisaties te evalueren bij
gezonde, malaria-naïeve vrijwilligers in vier dosis-adjuvante combinaties.
Secundaire werkzaamheidsdoelstellingen:
1) Het bepalen van de dynamiek van TRA in de SMFA van proefpersonensera
verzameld tijdens en na R0.6C-immunisaties in elk van de vier
dosis-adjuvanscombinaties.
2) Het bepalen van de dynamiek van de hoeveelheid anti-6C-antilichamen tijdens
en na R0.6C-immunisaties in elk van de vier dosis-adjuvanscombinaties.
Onderzoeksopzet
R0.6C is een first-in-human fase I, open-label, single-site,
dosis-escalatie-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en
transmissieverminderende activiteit van het R0.6C-vaccin in twee verschillende
adjuvanscombinaties te bepalen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Elk van de onderzoeksgroepen zal vier intramusculaire vaccinaties krijgen op dag 0, 28, 56 en 168 met R0.6C geadsorbeerd aan alleen alhydrogel, of gecombineerd met een aanvullend adjuvans Matrix-M. Dosisverhoging met de twee adjuvansarmen zal in parallel plaatsvinden: eerst zal in elk van de 2 adjuvansarmen een schildwachtgroep (n=3 per arm) de lage dosis van 30 µg R0.6C ontvangen; vervolgens krijgt de rest van de proefpersonen (n=5 per arm) de lage dosis van 30 µg R0.6C; indien als veilig beschouwd, zal een schildwachtgroep (n=3 per arm) de hoge dosis van 100 µg R0.6C ontvangen; en tenslotte zal de rest van de proefpersonen de hoge dosis van 100 µg R0.6C krijgen (n=5 per arm).
Inschatting van belasting en risico
Er zijn geen individuele voordelen verbonden aan deelname aan dit onderzoek. In
het geval dat het vaccin effectief is, zullen vaccinatiecampagnes het risico
van overdracht in een populatie verminderen. Proefpersonen worden na deelname
niet beschermd tegen malaria. Het vaccinplatform (Lactococcus lactis tot
expressie gebracht recombinant eiwitvaccin) en beide adjuvantia (Alhydrogel,
Matrix M) zijn al eerder op grote schaal gebruikt. R0.6C is echter nog niet
eerder aan mensen toegediend, daarom is er een theoretisch risico op het
optreden van nieuwe bijwerkingen. Deelname aan dit onderzoek omvat het ongemak
van toedieningen van R0.6C-vaccins met mogelijke bijwerkingen, meerdere
bloedafnameonderzoeken, vervolgbezoeken, lichamelijk onderzoek, screening op
hiv, hepatitis B en hepatitis C, zwangerschapstests (voor vrouwen), een dagboek
en het naleven van alle studieregels.
Publiek
Geert Grooteplein Zuid 10
Nijmegen 6525GA
NL
Wetenschappelijk
Geert Grooteplein Zuid 10
Nijmegen 6525GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De proefpersoon moet schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen om
deel te nemen aan het onderzoek.
2. De proefpersoon is een man of niet-zwangere en niet-lacterende vrouw van >=18
en <=55 jaar en in goede gezondheid.
3. De proefpersoon kan geplande studieprocedures begrijpen en geeft blijk
zijn/haar begrip van de protocolprocedures en kennis van de studie door een
quiz te behalen.
4. De proefpersoon kan, en zal naar het oordeel van de onderzoeker, voldoen aan
de in het protocol gestelde eisen.
5. De proefpersoon is beschikbaar om alle studiebezoeken bij te wonen en is
telefonisch bereikbaar gedurende de gehele studieperiode van dag -1 tot dag 224
(einde studie).
6. De proefpersoon blijft binnen een redelijke reisafstand van het
studiecentrum van dag -1 tot dag 7 na elke toediening van R0.6C en stemt ermee
in om tijdens de studieperiode niet naar een malaria-endemisch gebied te reizen.
7. De proefpersoon gaat ermee akkoord dat de huisarts wordt geïnformeerd over
deelname aan het onderzoek en gaat akkoord met het ondertekenen van een
formulier voor de aanvraag van vrijgave van alle relevante medische informatie
met betrekking tot mogelijke contra-indicaties voor deelname in het onderzoek
door de huisarts en indien nodig medisch specialist aan de onderzoeker (s).
8. De proefpersoon stemt ermee in gedurende de studieperiode geen bloed te
doneren aan Sanquin of voor andere doeleinden volgens de geldende richtlijnen
van Sanquin.
9. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, kunnen
geincludeerd worden voor het onderzoek. Alle proefpersonen die zwanger kunnen
worden, moeten instemmen met het gebruik van continue adequate anticonceptie
tot 2 maanden na voltooiing van het onderzoek. Vrouwelijke proefpersonen moeten
ermee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf 30 dagen vóór toediening van
R0.6C tot 2 maanden na voltooiing van het onderzoek. Vrouwelijke proefpersonen
moeten bij het inclusiebezoek een negatieve zwangerschapstest hebben.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Acute of chronische ziekte op het moment van toediening van R0.6C, klinisch
significante pulmonale, cardiovasculaire, lever-, nier-, neurologische of
immunologische functionele afwijkingen, zoals bepaald door medische
voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek of laboratoriumscreeningtests:
a. Acute ziekte wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van een matige of
ernstige ziekte met of zonder koorts. Voor personen met een ziekte op de dag
van toediening van R0.6C, kan de vaccinatie tot 7 dagen worden uitgesteld.
b. Koorts wordt gedefinieerd als een orale, axillaire of tympanische
temperatuur >= 38,0 ° C.
c. Iedere abnormale en klinisch significante afwijking van baseline
laboratoriumscreeningtests van ALAT, ASAT, creatinine, hemoglobine,
thrombocytenaantal of totaal aantal leukocyten, zoals gedefinieerd in het
protocol volgens de FDA Toxicity Grading Scale voor gezonde volwassen en
adolescente proefpersonen die deelnemen aan een klinisch preventief
vaccinonderzoek (bijlage 1).
2. Voorgeschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (behalve
gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de
afgelopen 5 jaar.
3. Chronisch gebruik van i) immunosuppressiva, iii) of andere
immuunmodificerende geneesmiddelen binnen drie maanden voorafgaand aan het
begin van de studie (uitgezonderd inhalatiecorticosteroïden en topicale
corticosteroïden en orale antihistaminica) of verwacht gebruik daarvan tijdens
de studieperiode.
4. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik dat de normale sociale functie
verstoort in de periode van één jaar voorafgaand aan het begin van de studie,
positieve urinetest op cocaïne of amfetaminen bij screening of opname.
5. Screeningtests positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actief
hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
6. Gebruik van een ander experimenteel of niet-geregistreerd product
(geneesmiddel of vaccin) tijdens de onderzoeksperiode.
7. Bekende hypersensitivitiet voor macroliden.
8. Deelname aan een ander klinisch onderzoek waarbij een onderzoeksproduct
betrokken is in de 30 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek of
tijdens de onderzoeksperiode.
9. Ontvangst van een andere vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan of tot
14 dagen na iedere R0.6C-vaccinatie. Uitzonderingen worden gemaakt voor
vaccinatie tegen influenza en het nieuwe coronavirus SARS-CoV2.
10. Elke voorgeschiedenis van malaria, positieve serologie voor P. falciparum,
of eerdere deelname aan een malaria (vaccin) studie of CHMI.
11. Lichaamsgewicht> 115 kg
12. Deelnemers mogen op het moment van screening geen medewerker of student
zijn van de afdeling Medische Microbiologie van het Radboudumc, of anderszins
aan de onderzoeker verbonden zijn.
13. Elke andere voorwaarde of situatie die, naar de mening van de onderzoeker,
de proefpersoon een onaanvaardbaar risico op letsel zou opleveren of waardoor
de proefpersoon niet in staat zou zijn om aan de vereisten van het protocol te
voldoen, of de interpreteerbaarheid van de studie beinvloedt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000017-17-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04862416 |
| CCMO | NL76664.000.21 |