Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind fase 2-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van meervoudige dosering IONIS-FB-LRX, een antisense-remmer van complementfactor B, bij proefpersonen met geografische atrofie secundair aan leeftijdsgebonden maculadegeneratie (age-related macular degeneration, AMD)

ISIS 696844 wordt ontwikkeld als mogelijke behandeling voor geografische
atrofie (GA) bij leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie (AMD).
AMD is een progressieve ziekte van de macula en is in ontwikkelde landen de
belangrijkste oorzaak van centrale zichtstoornis bij personen ouder dan 50 jaar
. De ziekte wordt gekenmerkt door progressief verlies van het centraal zicht,
de vervorming van beelden en rechte lijnen en de aanwezigheid van wazige en
donkere gebieden in het centrale zicht. De onderliggende
pathofysiologiefactoren voor AMD zijn complex en de symptomen manifesteren zich
op verschillende maar gerelateerde manieren. In de vroege en intermediaire
stadia van AMD wordt de ziekte gekenmerkt door de afzetting van drusen, eiwit-
en lipidenrijke extracellulaire afzettingen tussen de retinale
pigmentepitheelcellen (RPE) en het membraan van Bruch . Als onderdeel van het
natuurlijk beloop van de ziekte is er een ontwikkeling van atrofische gebieden,
die continu groter worden en overeenkomen met een absoluut scotoom/GA . Dit
GA-gebied dat samenhangt met laat stadium AMD, komt overeen met retinale
gebieden met verminderde visuele functie als gevolg van de atrofie van
fotoreceptor- en RPE-cellen.

Het complementsysteem, een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit,
is de meest algemeen geaccepteerde pathogene route van het immuunsysteem die
betrokken is bij AMD. Genetisch bewijs uit genoombrede associatie-onderzoeken
(genome wide association studies, GWAS) en zeldzame variantanalyses, suggereren
dat de alternatieve complementroute (alternative pathway, AP) overactief is bij
AMD. Specifieke polymorfismen van complementfactor H (CFH), de negatieve
regulator van de AP, worden toegekend aan een verhoogd risico op AMD.
Daarentegen beschermen specifieke polymorfismen van FB, de positieve regulator,
tegen AMD.
FB wordt voornamelijk geproduceerd door de lever en in zeer kleine hoeveelheden
op verschillende extrahepatische locaties. Oculair FB-eiwit bevindt zich
voornamelijk in de choroïdale haarvaten en het gebied van het membraan van
Bruch en is niet zichtbaar in het neurale netvlies. Choroïdale FB lijkt dus
afkomstig te zijn van systemische bronnen. Plasmaconcentraties van
AP-activeringsmiddelen bleken significant verhoogd te zijn bij proefpersonen
met AMD vergeleken met controlegroepen. Dit veronderstelt een voortdurende
systemische activatie van de alternatieve complementroute bij AMD-pathogenese
en dit draagt bij aan het groeiende bewijs dat AMD een systemische ziekte is
met lokale oculaire manifestatie in de ouder wordende macula.
De therapeutische doelstelling is het vertragen van de GA-progressie die
samenhangt met AMD, met behulp van systemische toediening van een antisense
oligonucleotide (ASO) gericht op de FB messenger ribonucleïnezuur (mRNA) in de
lever, wat vervolgens de FB-concentraties in het plasma en het oog zal
verlagen. De verlaging van FB in plasma, een belangrijk onderdeel van de AP,
zal de hyperactivatie van de AP die bijdraagt aan de AMD-pathologie
verminderen.

Het beoordelen van het effect van ISIS 696844 op de snelheid van verandering
van het GA-gebied secundair aan AMD, gemeten aan de hand van fundus
autofluorescentie (FAF)

Gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek uitgevoerd in
meerdere centra

Aanvankelijk (fase 1) zullen er ongeveer 60 proefpersonen zijn, met N = 15 per behandelingsgroep (3 verschillende dosisniveaus van ISIS 696844 en placebo). Proefpersonen worden gelijk (1:1:1) gerandomiseerd naar 1 van de 3 dosiscohorten en, binnen elk dosiscohort, 3:1 om actief middel of placebo met overeenstemmend volume te ontvangen. Na beoordeling van de veranderingen in veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek die optreden tijdens de eerste behandelingsperiode van 13 weken van de eerste ongeveer 60 proefpersonen, worden de 3 behandelingsgroepen (2 actieve groepen en de placebogroep) uitgebreid met in totaal 105 proefpersonen per groep. De fase 2-proefpersonen worden gelijk (1:1) gerandomiseerd naar 1 van de 2 dosiscohorten en, binnen elk dosiscohort, 2:1 om actief middel of placebo met overeenstemmend volume te ontvangen. De 15 proefpersonen of meer van de dosisgroep in fase 1 die niet wordt uitgebreid, gaan door met de behandelingsperiode en de periode na de behandeling als het veiligheidsprofiel aanvaardbaar is. Naar goeddunken van de sponsor kunnen extra proefpersonen worden toegevoegd aan 1 of meer behandelingsgroepen (totale N mag niet meer dan 1,2 keer de oorspronkelijke steekproefgrootte zijn [d.w.z. 126/groep]), indien nodig om de veiligheid te verduidelijken of te compenseren voor een onverwacht hoog aantal proefpersonen dat zich uit het onderzoek terugtrekt. Nederland zal niet meedoen aan fase 1 van het onderzoek.

Het onderzoek omvat een screeningsperiode, behandelperiode en een follow-up
periode.
o Screeningsperiode van 10-14 weken
o behandelingsperiode van 45 weken
o 12 weken follow-up periode
De meeste bezoeken duren ongeveer 1 tot 4 uur

De proefpersoon zal voor, tijdens en na zijn / haar behandeling verschillende
onderzoeken, tests en / of procedures moeten ondergaan. Raadpleeg de
proceduretabel in de ICF en bijlage A van het protocol voor meer informatie.

Daarnaast worden vragen gesteld over de medische geschiedenis, demografische
gegevens en geschiktheidsvragen
De proefpersonen zullen ook worden getest op hiv en hepatitis. Vrouwelijke
patiënten worden getest op zwangerschap.

De verwachte totale duur van het onderzoek is ongeveer 71 weken (18 maanden)

Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de
Investigator's Brochure en het toestemmingsformulier voor de patiënt.