Primaire doelstelling:Aantonen van de werkzaamheid van herhaalde dagelijkse doses van 120 µg/kg/dag odevixibat bij het verlichten van pruritus bij patiënten met ALGS.Secundaire doelstellingen:Bepalen van de impact van odevixibat op de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Verandering in krabben vanaf baseline tot maand 6 (week 21 tot en met 24)
zoals gemeten met het Albireo ObsRO-instrument voor de verzorger.
Secundaire uitkomstmaten
Verandering van het gemiddelde van de in week 20 en 24 gemeten
galzuurconcentratie in serum ten opzichte van baseline
Achtergrond van het onderzoek
Momenteel is er geen goedgekeurde medische therapie voor de behandeling van
pruritus bij patiënten met ALGS. De meeste patiënten vertonen ernstige,
hardnekkige pruritus, die invaliditeit kan veroorzaken. Pogingen om jeuk te
beheersen worden gedaan door ursodeoxycholzuur, colestyramine, rifampicine,
ondansetron of naltrexon op te nemen in het behandelingsregime van de patiënt;
deze middelen zijn op zijn best gedeeltelijk effectief.
Galwegomleidingschirurgie wordt af en toe gebruikt om hardnekkige jeuk met enig
succes te behandelen. Behandeling van aanhoudende cholestase en progressieve
levercirrose is ondersteunend en omvat meestal een choleretisch middel. Kasai
hepatoportoenterostomie (HPE) is geprobeerd om de galstroom van de lever naar
de darm te vergroten, maar in tegenstelling tot patiënten met galatresie,
hebben degenen met ALGS die de procedure ondergaan een slechtere uitkomst.
Ongeveer 15% tot 25% van de patiënten met ALGS heeft tijdens de kinderjaren een
levertransplantatie nodig. Bij patiënten met ALGS is er een positieve respons
op transplantatie, waarbij ongeveer 90% van de patiënten verbetering in
leverparameters en enige mate van inhaalgroei vertoont. De 5-jaarsoverleving na
transplantatie in deze populatie is ongeveer 80%
Door IBAT met hoge selectiviteit en potentie te remmen, heeft odevixibat het
potentieel om de verhogingen van systemische galzuren die het gevolg zijn van
cholestase en pruritus te verminderen bij patiënten met ALGS. De grondgedachte
voor het gebruik van odevixibat is het verlagen van de serumgalzuurspiegels en
het verminderen van de belangrijkste morbiditeit van pruritus, waardoor de
gezondheid en het welzijn van patiënten met ALGS worden verbeterd. Door de
verhogingen van systemische galzuren te verminderen, heeft odevixibat ook het
potentieel om de leverfunctie te verbeteren en de progressie van leverschade
bij patiënten met ALGS te wijzigen.
Bij volwassen gezonde vrijwilligers en pediatrische patiënten met
cholestatische leverziekte was odevixibat over het algemeen veilig en werd het
goed verdragen in alle afgeronde onderzoeken. Gemelde bijwerkingen waren
voornamelijk van milde intensiteit. Buikpijn en diarree waren de meest
voorkomende bijwerkingen bij volwassenen, en slechts 1 bijwerking van diarree
werd gemeld in de pediatrische fase 2-studie. Op basis van het
werkingsmechanisme van odevixibat als IBAT-remmer wordt dunne ontlasting of
diarree verwacht.
Zuigelingen met ALGS hebben verhoogde serumgalzuren. Serumgalzuren zijn een
indicator van verhoogde galzuren in de lever, waarvan wordt aangenomen dat ze
op hun beurt een bijdragende rol spelen bij hepatische oxidatieve stress en
fibrose. Het is aangetoond dat serum galzuurspiegels langetermijnresultaten
kunnen voorspellen bij patiënten met galatresie; zelfs bij patiënten met
succesvolle Kasai HPE-procedures (gedefinieerd als serumbilirubinespiegels <1,5
mg / dL 6 maanden na Kasai HPE); verhoogde serum galzuren kunnen aanhouden en
kunnen een aanhoudend verlies van leverfunctie voorspellen. Evenzo hebben
gegevens van het consortium Natural Course and Prognosis of Progressive
Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC) en Effect of Biliaire Diversion
(NAPPED) aangetoond dat serumgalzuurspiegels langetermijnresultaten kunnen
voorspellen bij patiënten met PFIC Type 1 en Type 2. Deze Klinische
waarnemingen, samen met preklinische gegevens die de nadelige impact van
verhoogde galzuren op de lever aantonen, ondersteunen de hypothese dat het
verlagen van serumgalzuren van nut kan zijn bij de langetermijnresultaten van
patiënten met cholestatische leveraandoeningen, waaronder ALGS. Door de
galzuurbelasting te verminderen, heeft odevixibat niet alleen het potentieel om
de jeuk die gepaard gaat met chronische cholestase te verminderen, maar ook om
leverschade of fibrose te verlichten of te vertragen en de
langetermijnresultaten van de lever bij patiënten met ALGS te verbeteren. Het
risico / baten-profiel van odevixibat bij patiënten met ALGS wordt aanvaardbaar
geacht.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Aantonen van de werkzaamheid van herhaalde dagelijkse doses van 120 µg/kg/dag
odevixibat bij het verlichten van pruritus bij patiënten met ALGS.
Secundaire doelstellingen:
Bepalen van de impact van odevixibat op de galzuurconcentratie in serum bij
patiënten met ALGS.
Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van odevixibat bij patiënten
met ALGS.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie
om de werkzaamheid en veiligheid van 120 µg / kg / dag odevixibat bij patiënten
met ALGS te onderzoeken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen 2: 1 worden gerandomiseerd om odevixibat 120 μg / kg / dag of placebo te krijgen.
Inschatting van belasting en risico
Zie schema van beoordelingen op pagina 23-26 van het protocol voor meer
informatie.
De patiëntenparticipatie in dit onderzoek zal ongeveer 36 weken duren.
Gedurende deze periode zal de patiënt het ziekenhuis minstens 9 keer bezoeken.
Het screeningsbezoek en de behandelbezoeken duren 2 - 6 uur.
Tijdens deze bezoeken zullen de volgende tests en procedures plaatsvinden:
- lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd en er worden vragen gesteld over de
medische geschiedenis.
- gewicht, lengte, bloeddruk, temperatuur en hartslag worden gemeten
- bloed- en urinemonsters zullen worden afgenomen.
- De onderzoeksarts zal bij vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd
ook een zwangerschapstest uitvoeren.
- Proefpersonen worden gevraagd een eDiary bij te houden
Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, zijn beschreven in de IB en
patiëntinformatiebrief.
Publiek
Arvid Wallgrens backe 20
Göteborg 413 46
SE
Wetenschappelijk
Arvid Wallgrens backe 20
Göteborg 413 46
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Een mannelijke of vrouwelijke patiënt (van welke leeftijd dan ook) met
genetisch bevestigde diagnose van ALGS. Een patiënt kan op basis van genetische
testresultaten in het medische dossier worden gerandomiseerd. Als er geen
genetische testresultaten beschikbaar zijn, worden er tests bij screeningbezoek
1 uitgevoerd en mag de patiënt pas worden gerandomiseerd nadat de genetische
diagnose is bevestigd.
2. Patiënt moet een voorgeschiedenis van significante pruritus hebben en een
door de verzorger gerapporteerde krabscore of een door de patiënt
gerapporteerde jeukscore met een gemiddelde van >=2 (op een schaal van 0 tot 4),
zoals gemeten met het Albireo ObsRO-instrument (voor patiënten van <18 jaar
oud) of het PRO-instrument (voor patiënten van >18 jaar oud) in de 14 dagen
voorafgaand aan randomisatie. Voor elke *s ochtends en *s avonds uitgevoerde
wekelijkse beoordeling moeten minimaal 4 van de 7 verwachte scores worden
geregistreerd. Het gemiddelde van de wekelijkse ochtendscores en het gemiddelde
van de wekelijkse avondscores wordt gemiddeld om de pruritusscore te bepalen
zoals gemeten via ObsRO of PRO, als de patiënt >=18 jaar oud is.
3. Patiënt moet bij baseline een verhoogde galzuurconcentratie in serum hebben.
Elk van de bij screeningsbezoek 1 en screeningsbezoek 2 gemeten
galzuurconcentraties in serum moet hoger zijn dan de bovengrens van normaal
(>ULN)
4. Patiënt en/of wettelijke voogd moet(en) een toestemmingsformulier (en
instemmingsformulier) ondertekenen indien van toepassing. Patiënten die tijdens
het onderzoek 18 jaar oud worden (of de leeftijd bereiken waarop ze in hun land
wettelijk meerderjarig zijn) moeten opnieuw toestemming geven om in het
onderzoek te blijven
5. Verzorgers moeten bereid en in staat zijn om gebruik te maken van een
eDiary-apparaat zoals bij het onderzoek vereist is en patiënten van >=8 jaar oud
moeten bereid zijn om een eDiary te gebruiken als zij hiertoe in staat zijn
6. Seksueel actieve mannen en vrouwen moeten akkoord gaan met het gebruik van
een betrouwbare anticonceptiemethode met een faalpercentage van <=1% (zoals
hormonale anticonceptie, spiraaltje of volledige onthouding) gedurende het
gehele onderzoek en 90 dagen daarna (vanaf ondertekening van
toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënt met een medische voorgeschiedenis of aanhoudende aanwezigheid van
andere soorten leverziekte inclusief (maar niet beperkt tot) het volgende:
a) galwegatresie
b) Progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC)
c) Benigne recidiverende intrahepatische cholestase
d) Vermoede of bewezen leverkanker of metastase in de lever op
beeldvormingsonderzoeken
2. Patiënt met een medische voorgeschiedenis of aanhoudende aanwezigheid van
een andere ziekte of aandoening waarvan bekend is dat deze interfereert met
absorptie, distributie, metabolisme (met name van galzuur) of excretie van
geneesmiddelen in de darmen, inclusief (maar niet beperkt tot) inflammatoire
darmziekte
3. Patiënt met een medische voorgeschiedenis of aanhoudende chronische (d.w.z.
>3 maanden durende) diarree die intraveneuze vloeistof of voedingsinterventie
vereist voor behandeling van de diarree en/of de sequelae hiervan
4. Patiënt heeft een bevestigde eerdere diagnose van infectie met humaan
immunodeficiëntievirus of andere huidige en actieve, klinisch significante
chronische infectie
5. Recente infectie waarvoor ziekenhuisopname of behandeling met parenteraal
anti-infectiemiddel is vereist binnen 4 weken vóór randomisatie (onderzoeksdag
1) of afronding van behandeling met oraal anti-infectiemiddel binnen 2 weken
vóór de start van de screeningsperiode
6. Kanker binnen de afgelopen 5 jaar (met uitzondering van basaalcelcarcinoom)
7. Kanker >5 jaar vóór screening (met uitzondering van niet-leverkanker zonder
aanwijzingen voor recidief)
8. Chronische nierziekte met een verminderde nierfunctie en een glomerulaire
filtratiesnelheid van <70 ml/min/1,73 m2
9. Patiënt met een chirurgische voorgeschiedenis van verstoring van de
enterohepatische circulatie (biliaire diversie-chirurgie) binnen 6 maanden vóór
de start van de screeningsperiode
10. Patiënt heeft een levertransplantatie ondergaan of er is binnen 6 maanden
vóór randomisatie een levertransplantatie gepland
11. Gedecompenseerde leverziekte, voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch
significante ascites, varicesbloedingen en/of encefalopathie
12. International normalized ratio (INR) >1,4 (de patiënt mag intraveneus met
vitamine K worden behandeld, en als INR bij herbemonstering <=1,4 is mag de
patiënt worden gerandomiseerd)
13. Serumconcentratie alanine-aminotransferase (ALT) >10 × ULN bij screening
14. Serumconcentratie ALT >15 × ULN op enig tijdstip tijdens de afgelopen 6
maanden, tenzij voor de verhoging een alternatieve etiologie is bevestigd
15. Totaal bilirubine >15 × ULN bij screening
16. Patiënt lijdt aan een andere ongecontroleerde, recalcitrante pruritische
aandoening dan ALGS. Voorbeelden omvatten (maar zijn niet beperkt tot)
refractaire atopische dermatitis of andere primaire pruritische huidziektes
17. Een patiënte die zwanger is of borstvoeding geeft of die van plan is
zwanger te worden binnen 24 weken vóór randomisatie
18. Patiënt met een medische voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of
drugsgebruik. Patiënt moet akkoord gaan met afzien van gebruik van illegale
drugs en alcohol tijdens het onderzoek
19. Toediening van galzuur- of lipidenbindende harsen en geneesmiddelen die de
maag-darmmotiliteit vertragen
20. Patiënt heeft experimenteel een geneesmiddel, biologisch middel of medisch
hulpmiddel gebruikt binnen 30 dagen voorafgaand aan screening of 5
halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, waarbij de langste periode geldt
21. Andere aandoeningen of afwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker,
de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen of de deelname van de
patiënt aan het onderzoek of de afronding van het onderzoek door de patiënt
kunnen belemmeren
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-004011-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04674761 |
| CCMO | NL75677.042.20 |