Het effect van noradrenaline op bekrachtigingsleren en beslissingen

Als mensen moeten kiezen tussen meerdere opties (acties), dan baseren ze de
keus meestal op de verwachte waarde (opbrengst) van die opties. De uitkomst van
die keuze (beloning of straf) kan dan gebruikt worden om de verwachte waarden
van die opties bij te stellen. Hoewel er al veel onderzoek is gedaan naar
bekrachtigingsleren bij mensen en dieren, zijn de daaraan ten grondslag
liggende breinmechanismes nog niet volledig bekend. Zo is het bekend dat mensen
in omgevingen die aan sterke veranderingen onderhevig zijn geregeld kiezen voor
een andere optie dan die met de hoogste verwachte waarde. De consensus is dat
mensen dat doen om informatie te verzamelen over de andere opties die
beschikbaar zijn - een fenomeen dat exploreren genoemd wordt. Volgens deze
zienswijze ligt de basis van de (op korte termijn) suboptimale keus bij het
beslissingsproces.
Een recente publicatie in Nature Neuroscience heeft deze zienswijze ter
discussie gesteld. De auteurs gebruiken computationele modellen om te laten
zien dat de oorzaak van (schijnbaar) exploratieve keuzes niet ligt in een keuze
tijdens het beslissingsproces voor informatievergaring, maar in suboptimaal
(*noisy*) bekrachtigingleren: het bijstellen van verwachte waarden aan de hand
van uitkomsten (beloning of straf) is onderhevig aan ruis, waardoor het systeem
geen optimale representatie heeft van de verwachte waarden, en als gevolg
daarvan af en toe een suboptimale beslissing maakt, die ten onrechte wordt
geinterpreteerd als rationeel verklaarbare exploratie.
In het Nature Neuroscience artikel wordt op overtuigende wijze de hypothese
opgeworpen dat de mate van ruis in bekrachtigingsleren afhangt van de
hoeveelheid in het brein aanwezige noradrenaline, een neurotransmitter die al
eerder met exploratie in verband is gebracht. In het hier voorgestelde
onderzoek gaan we die hypothese testen: door de hoeveelheid noradrenaline
farmacologisch te manipuleren; door middel van fMRI van de hersenstam, waar de
celkern ligt die noradrenaline produceert; en door het meten van pupildiameter
(gecontroleerd voor luminantie), een index van centrale noradrenerge
activiteit.

Het doel van het voorgestelde onderzoek is het onderzoeken van de gedrags-,
computationele en neurale mechanismes te begrijpen die ten grondslag liggen aan
het effect van farmacologisch gemanipuleerde noradrenalineniveaus op
bekrachtigingsleren en beslissingen. Op basis van de hypothese dat
noradrenaline de precisie van bekrachtigingsleren reguleert, stellen we drie
doelen:
1) het repliceren van recente bevindingen m.b.t. het effect van farmacologisch
verhoogde noradrenalineniveaus op bekrachtigingsleren en beslissingen, zoals
blijkt uit observeerbaar gedrag.
2) het fitten van de gedragsgegevens met computationele modellen van
bekrachtigingsleren om te bepalen of de farmacologische manipulatie heeft op de
precisie van bekrachtigingsleren en/of mate van exploreren tijdens het
keuzeproces.
3) het identificeren van de hersengebieden waar activiteit gemoduleerd wordt
door verhoogde adrenalineniveaus, en het bepalen van hun rol in de regulatie
van leerpreciesie en keuzevariabiliteit.

Het voorgestelde onderzoek zal bestaan uit twee afzonderlijke studies, die
identiek zijn qua design maar verschillen in de methode waarmee
hersenactiviteit wordt gemeten.

De voorgestelde studies zullen gebruik maken van een dubbelblind,
placebo-gecontroleerd, cross-over design. Beide studies bestaan uit een
pre-screening/interview en twee testsessies. De deelnemers ontvangen één pil
(placebo of atomoxetine) per sessie. We zullen ons richten op within-subject
effecten van atomoxetine (versus placebo) op hersen- en pupilmaten tijdens
bekrachtigingsleren en het nemen van beslissingen. Proefpersonen zullen worden
gescand met een MRI-scanner of EEG terwijl ze een taak uitvoeren (restless
two-armed bandit task), waarin proefpersonen herhaaldelijk moeten kiezen tussen
meerdere opties, met het doel om een zo groot mogelijke geldbonus te verdienen.


Drug interventie
Deelnemers ontvangen in een sessie 40 mg van de selectieve
NA-transporterblokker atomoxetine (Navarra et al., 2008), oraal toegediend. De
dosis van 40 mg is een typische startdosis die wordt gebruikt in de klinische
praktijk, en die gemelde bijwerkingen van verhoogde hartslag bij hogere
atomoxetinedoses vermijdt (Heil, et al., 2002). In de andere sessie, een week
eerder of een week later, krijgen deelnemers een placebopil (125 mg
lactosemonohydraat met 1% magnesiumstearaat), visueel identiek aan de
atomoxetinepil.

Algemene procedure
De voorgestelde studies zullen bestaan uit twee sessies. De sessies zijn een
week na elkaar op hetzelfde tijdstip van de dag gepland. In beide sessies voert
de proefpersoon dezelfde taken uit. Het fMRI onderzoek start in het LUMC
(afdeling Radiologie) in een gedragstestruimte en verhuist ongeveer 65 minuten
daarna naar de fMRI-ruimte. Het EEG onderzoek vindt plaats in een EEG-lab in
het Pieter de la Courtgebouw. Met pauzes, tijd voor uitleg, tijd tot de drug
gaat werken en het verplaatsen tussen locaties, duurt elke sessie ongeveer drie
en een half uur. De taken zullen ongeveer 90 minuten na inname van de pil
beginnen om ervoor te zorgen dat taken worden uitgevoerd tijdens
piekbloedspiegels (Chamberlain, Muller, Blackwell, Robbins, et al., 2006; Graf
et al., 2011). De laatste functionele scan of EEG-opname zal ongeveer 2,5 uur
na het innemen van de pil worden voltooid, binnen het tijdsbestek waarin het
middel atomoxetine nog steeds een effect zou moeten hebben op cognitie (Sauer,
Ring, & Witcher, 2005). De totale scan/opnametijd bedraagt ongeveer 95 minuten
per sessie for fMRI, and 70 min for EEG.

Atomoxetine
Een enkele dosis atomoxetine heeft geen langdurige effecten, hetzij negatief of
positief. Eerdere studies met eenmalige doseringen van 40-60 mg, waaronder twee
40-mg studies uitgevoerd in onze groep (P13.026 en P13.282), tonen aan dat deze
dosis goed verdragen wordt door gezonde vrijwilligers. Kortetermijnbijwerkingen
van 40 mg atomoxetine bij gezonde vrijwilligers zijn mild en betreffen meestal
vermoeidheid, een licht verhoogde hartslag en een droge mond*bijwerkingen
waarvan is aangetoond dat ze ongeveer 2 uur na de inname van het middel
verdwijnen (Chamberlain, Muller, Blackwell, Clark, et al., 2006; Chamberlain,
Muller, Blackwell, Robbins, et al., 2006). Voor sommige groepen brengt het
gebruik van atomoxetine risico*s op ernstige bijwerkingen met zich mee:
personen met staar, met hart- en vaatziekten of monoamineoxidaseremmers
(MAO-remmers). We zullen daarom alleen proefpersonen includeren die een
uitstekende lichamelijke gezondheid hebben en geen psycho-actieve medicatie
gebruiken.

fMRI
Voor zover bekend zijn er geen risico's verbonden aan deelname aan een
fMRI-studie. MRI is een nietinvasieve techniek. Talrijke menselijke
proefpersonen en patiënten hebben MRI ondergaan zonder duidelijke schadelijke
gevolgen. Sommige mensen worden claustrofobisch als ze in de magneet worden
geschoven en in deze gevallen zal de studie op verzoek van de proefpersoon
onmiddellijk worden beëindigd.

EEG
Voor zover bekend zijn er geen risico's verbonden aan deelname aan een
EEG-studie. EEGis een nietinvasieve techniek. Talrijke menselijke proefpersonen
en patiënten hebben EEG ondergaan zonder duidelijke schadelijke gevolgen.
Sommige mensen worden claustrofobisch als ze in de EEG-ruimte zijn en in deze
gevallen zal de studie op verzoek van de proefpersoon onmiddellijk worden
beëindigd.

Pupillometrie
Een (MRI-compatibele) oogtracker verzamelt tijdens de scansessies
gedetailleerde maten van pupildiameter en oogpositie. De proefpersonen zullen
niks merken van deze metingen en lopen geen significant risico op enig type
letsel of ongemak als gevolg van dit aspect van het experiment.