Het huidmicrobioom bij X-gebonden recessieve ichthyosis en autosomaal recessieve congenitale
ichthyosis.

Ichthyosis is een groep van erfelijke, chronische huidziektes waarbij het
keratinisatieproces van de huid is verstoord. Deze zijn te classificeren als
ichthyosis vulgaris (IV), X-gebonden recessieve ichthyosis (XRI), autosomaal
recessieve congenitale ichthyosis (ARCI), epidermolytische ichthyosis (EI) en
syndromale ichthyosis. In de groep van ARCI worden patiënten daarnaast
traditioneel ook onderverdeeld naar klinisch fenotype, namelijk lamellaire
ichthyosis (LI; gegeneraliseerde, dikke, bruine schilfers), congenitale
ichthyosiforme erythrodermie (CIE; gegeneraliseerd erytheem met fijne witte
schilfers) en de zeldzame harlekijn ichthyosis (premature neonaat met zeer
rigide collodionmembraan, hoge kans op complicaties en mortaliteit).
De behandelopties voor ichthyosis zijn beperkt en vaak onvoldoende effectief
(Mazereeuw-Hautier et al., 2019). De kwaliteit van leven is afhankelijk van de
ziekte ernst, die bij IV en XRI kan variëren van mild tot ernstig en bij ARCI
van matig tot ernstig. Studies tonen dat alle vormen van ichthyosis een
duidelijk afgenomen kwaliteit van leven geven (Troiano et al., 2020).
De pathofysiologie van ichthyosis is nog niet volledig opgehelderd. Alle vormen
van ichthyosis leiden tot abnormale epidermale differentiatie en desquamatie
van de huid. AE is sterk geassocieerd met IV, de meest voorkomende vorm van
ichthyosis (Oji et al., 2010). De Th2 as speelt een belangrijke rol bij AE,
waarbij IL-4 en IL-13 het inflammatoire profiel domineren. De eerste
onderzoeksresultaten naar andere varianten van ichthyosis tonen een IL-17
predominant immuunprofiel (Paller et al., 2010; Czarnowicki et al., 2018).
Bij veelvoorkomende huidziekten zijn huidmicrobiota, en dan met name
veranderingen in de samenstelling hiervan (ofwel: dysbiose), in verband
gebracht met de pathogenese van deze aandoeningen. Deze dysbiose kan het
resultaat zijn van een veranderde samenstelling van de bacteriële compositie,
een verstoorde immuunrespons naar hen, of beide. Dit zou een drijvende factor
kunnen zijn in ontstekingsziekten van de huid zoals bij AE en psoriasis
(Zeeuwen et al., 2013). Onderzoeksresultaten naar het huidmicrobioom van
psoriasis patiënten zijn echter tegenstrijdig en hebben niet geleid tot
identificatie van een psoriasis-specifiek microbioom (Alekseyenko et al., 2013;
Assarsson et al., 2018; Fahlen et al., 2012; Gao et al., 2008; Loesche et al.,
2018; Tett et al., 2017).
In het geval van AE worden wel duidelijke verschillen gevonden in het
huidmicrobioom ten opzichte van gezonde vrijwilligers, namelijk afname van de
microbiële diversiteit, afname van commensale bacteriën en overgroei van
Staphylococcus aureus (Fyhrquist et al., 2019; Kong et al., 2012). Het is
echter nog onduidelijk of deze dysbiose van het huidmicrobioom leidt tot
ziekte, of dat juist de veranderde huidomstandigheden (laesies) de oorzaak zijn
voor de veranderde microbiota-samenstelling van de huid. Beïnvloeding van het
huidmicrobioom bij patiënten met AE kan wel leiden tot verbetering van de
ziekte ernst. Er is gerapporteerd dat behandeling met verdunde bleekbaden bij
deze patiënten de kolonisatie van Staphylococcus aureus tegengaat en de ernst
van AE vermindert (Huang et al., 2009). Verder heeft gebruik van
corticosteroïden en immunosuppressiva aangetoond dat het de huidontsteking en
Staphylococcus aureus kolonisatie bij AE vermindert (Gonzalez et al., 2016;
Hung et al., 2007). Recentelijk is gevonden dat behandeling met koolteer leidt
tot afname van de hoeveelheid Staphylococcus species en een toename van de
hoeveelheid Cutibacterium species, wat duidt op een verschuiving van de
microbiota-samenstelling naar die van gezonde controles (Smits et al., 2020).
Ook in vivo modulatie van cutane microbiota middels transplantatie van
huidmicrobiota en topicale toepassing van pre- en probiotica vindt inmiddels
zijn weg naar onderzoekstoepassingen (Myles et al., 2018).
Met betrekking tot ichthyosis is tot nu toe slechts één studie gepubliceerd.
Hierin werd aangetoond dat filaggrine-deficiëntie de microbiota-samenstelling
van niet-eczemateuze huid van IV patiënten beïnvloedt, met name een verminderde
hoeveelheid aan Gram-positieve anaerobe coccen (GPAC) ten opzichte van gezonde
controles (Zeeuwen et al., 2017). ). Middels dit project willen we de kennis
over het huidmicrobioom bij XRI- en ARCI-patiënten aanvullen, en hiermee
mogelijk ook een nieuwe therapeutische ingang creëren.

Primaire doel:
Het hoofddoel van dit onderzoek is analyseren of de microbioom samenstelling
van aangedane huid anders is ten opzichte van de niet-aangedane huid in XRI en
ARCI.

Secundaire doelen:
(1) Onderzoeken wat de compositie van het huidmicrobioom XRI en ARCI patiënten
is en bekijken of er een onderscheid gemaakt kan worden tussen de verschillende
klinische fenotypen van ARCI gebaseerd op de samenstelling van het
huidmicrobioom

(2) Het vergelijken van de samenselling van het huidmicrobioom van XRI en ARCI
patiënten met (al bestaande data van) gezonde individuen en patiënten met
atopisch eczeem en/of ichthyosis vulgaris.

(3) Tevens willen we exploreren of er specifieke klinische XRI en ARCI
bacteriële isolaten kunnen worden geïdentificeerd voor toekomstige follow-up
studies.

We zullen een transversale studie met een verkennend karakter uitvoeren bij een
populatie van patiënten met XRI en ARCI. De verwachte studieduur is 24 maanden
en wordt uitgevoerd in het Maastricht Universitair Medisch Centrum +.
In eerste instantie bestuderen we fotodocumentatie van 20 XRI- en 20
ARCI-patiënten uit de MUMC + -database om de meest en minst aangetaste
huidlocaties te identificeren. Voor elke patiënt beoordelen we anatomische
locaties zoals onderbeen, dij, enz., Gebruikmakend van de investigator global
assessment score (0-4) (Vahlquist et al., 2013). Op deze manier selecteren we
het gemiddeld meest en minst aangedane gebied in deze patiëntengroep. De
bemonsteringsplaats wordt zo uniform gemaakt voor alle patiënten. Bij de
patiënten zullen twee monsters worden genomen van de meest aangedane huid en
twee monsters van de minst aangedane huid, dus 4 monsters per patiënt van in
totaal 60 patiënten. Van elke huidlocatie wordt één monster gebruikt voor
microbiota-analyse (V3-V4 16S rRNA-marker gene Illumina Sequencing). Dit zal
inzicht geven in de bacteriële taxa en hun relatieve overvloed. Het andere
monster wordt gebruikt voor bacteriële culture op bloedagarplaten onder aërobe
en anaërobe omstandigheden. Bacteriekolonies zullen worden geselecteerd (op
morfologie, kleur, grootte) en bewaard bij -80 ° C voor toekomstige
experimenten.

De procedure is het afnemen van een huiduitstrijkje. Het huiduitstrijkje zal de
huid alleen aanraken en zal de huid niet dieper penetreren en niet pijn doen.
Dit heeft minimaal tot geen risico voor de patiënt. Verder zal de procedure
plaatsvinden tijdens een regulier polikliniekbezoek dus is er geen extra
tijdsbelasting aan gebonden.