Een fase II-, open-labelonderzoek in meerdere centra naar de doeltreffendheid en veiligheid van domatinostat in combinatie met avemulab bij patiënten met behandelingsnaïef uitgezaaid merkelcelcarcinoom, de MERKLIN 1-studie.

Rationale voor het huidige proces
Onvervulde medische behoefte
MCC is een zeer zeldzame en agressieve vorm van huidkanker. Als de tumor in de
vroege stadia niet voldoende kan worden bestreden door chirurgie en bestraling,
wordt medische behandeling met chemotherapie of immunotherapie geïndiceerd.
Hier hebben de PD- (L) 1-checkpoint-remmers avelumab en pembrolizumab
veelbelovende resultaten laten zien door ORR's tot 50% te behalen, waarbij
ongeveer 70% van de responsen duurzaam was, d.w.z. langer dan 12 maanden; veel
effectiever dan welk ander chemotherapie-regime dan ook. Desalniettemin
reageert 50% van de patiënten niet adequaat op anti-PD- (L) 1 monotherapie, is
ofwel therapieresistent (beste respons PD) of valt vroeg na een initiële
responsperiode of SD terug. Voor die patiënten zijn geen verdere
behandelingsopties goedgekeurd. Tot op heden zijn er geen algemeen aanvaarde
voorspellende factoren voor anti-PD (L) 1-therapie vastgesteld, hoewel tumor
PD-L1-expressie, behandelingsnaïviteit, virusstatus en enkele andere factoren
met elkaar kunnen correleren.

Het is duidelijk dat de anti-PD-L (1) monotherapie zijn limieten bereikte in
mMCC, wat aanhoudende klinische voordelen oplevert voor ongeveer 50% van de
patiënten, maar zonder voordeel voor de andere helft van de patiënten. Daarom
blijft er een duidelijke onvervulde medische behoefte bestaan om aanvullende,
immuunmodulerende eerstelijns combinatiepartners te identificeren voor PD- (L)
1-checkpointremmers die in staat zijn het vermogen van de tumor tot primaire
resistentie te doorbreken en de ontwikkeling van tumorontsnappingsmechanismen
te voorkomen die leiden tot secundaire weerstand. Uiteindelijk moet een
combinatiepartner voor anti-PD-L1-remmers het aantal eerstelijns-responders
relevant verhogen, evenals de duur van de respons die verder gaat dan de
werkzaamheid van anti-PD- (L) 1-monotherapie, vooral in het geval van
PD-L1-negatieve tumoren, de tumoren met de laagste kans om te reageren op
anti-PD- (L) 1 monotherapie.

Het overwinnen van ontsnappingsmechanismen voor tumoren
Recent onderzoek heeft aangetoond dat de immunologische ontsnapping van de
tumor uit de immuunrespons van de gastheer een belangrijke rol speelt bij
anti-PD- (L) 1-antilichaamtherapie om resistentie of terugval te voorkomen.
Hierbij moeten de volgende mechanismen worden benadrukt in de context van MCC:

• MHC-I neerwaartse regulering
Tumor-geassocieerde antigenen moeten worden gepresenteerd in de context van
MHC-I-moleculen om te worden herkend door CD8 T-cellen. Immunohistochemische
evaluaties hebben een duidelijk neerwaarts gereguleerde expressie van MHC-I
aangetoond in combinatie met een verminderd overeenkomstig mRNA-gehalte in
MCC-tumorweefsel, wat aantoont dat de T-celherkenning van MCC-tumorantigenen
significant verstoord is, om niet te zeggen volledig verzwakt [Ugurel, 2019;
Ritter, 2017; Vandeven, 2016].

• CD8 T-celreactie:
Een robuuste intra-tumorale MCC-infiltratie met CD8-lymfocyten wordt
geassocieerd met een opvallende 100% overleving in een onderzoek met N = 146
patiënten [Iyer, 2011]. Bovendien hebben aanvullende onderzoeken ook aangetoond
dat MCC-tumorinfiltrerende lymfocyten, waaronder CD3- en CD8-T-cellen,
geassocieerd zijn met een verbeterde algehele en ziektespecifieke overleving.
Belangrijk is dat, hoewel robuuste CD8-responsen in verband zijn gebracht met
een verbeterd resultaat bij MCC, slechts 4 tot 18% van de MCC-patiënten een
significante CD8-lymfocyteninfiltratie vertoont, wat suggereert dat de meeste
MCC intra-tumorale CD8-infiltratie blokkeren als een middel om immuundetectie
te omzeilen [Andea, 2008 ; Paulson, 2014].

• CD4 T-celpolarisatie:
Bij verschillende neuro-endocriene kankertypes wordt intra-tumorale infiltratie
van CD4 T-cellen subtype Th1 sterk geassocieerd met goede klinische resultaten,
als gevolg van inductie van IFN-γ-secretie die intra-tumorale priming en
expansie van CD8 T-cellen vergemakkelijkt. Th1 CD4-cellen dienen ook om
pro-inflammatoire NK- en type-I-macrofagen naar de tumorplaats te rekruteren,
waardoor een robuuste antitumorimmuniteit wordt georkestreerd. Verschillende
experimentele benaderingen die een Th1 CD4-type respons bevorderen, hebben de
eerste veelbelovende resultaten laten zien in MCC [Iyer, 2011].
Domatinostat activeert de antigeenpresenterende machinerie door de MHC-I- en
MHC-II-expressie op tumorcellen te verhogen, triggert tumorinfiltratie van CD8
T-cellen en Th1 CD4-cellen en verhoogt de IFN-γ-expressie in de tumoren, wat
resulteert in een verbeterde immunogeniteit en gevoeligheid op behandeling met
anti-PD- (L) 1-antilichamen [Hamm, 2018, Song, 2019]. Het combineren van
domatinostat met anti-PD- (L) 1-antilichamen had betere effecten op de remming
van tumorgroei in preklinische modellen [Bretz, 2019]. Deze synergetische
immuunmodulerende effecten van domatinostat plus PD- (L) 1-remmers bevorderen
domatinostat als een unieke therapeutische partner bij maligniteiten waarbij
T-celinfiltratie in tumoren een hoofdrol speelt [Bretz 2019].
Uiteindelijk is de hypothese voor de MERKLIN 1-studie om synergetische effecten
van domatinostat in combinatie met avelumab bij behandelingsnaïeve patiënten te
vergemakkelijken om bekende ontsnappingsmechanismen in MCC effectief aan te
pakken en een effectievere immuunrespons te initiëren om een hogere respons te
bereiken, de duurzaamheid te vergroten. en de diepte van de respons en het
voorkomen van de ontwikkeling van secundaire resistentie.

Combinatie met Avelumab
Avelumab werd geselecteerd als combinatiepartner in MERKLIN 1 om de volgende
redenen:
• Wereldwijde goedkeuringsstatus van avelumab in mMCC gebaseerd op de grootste
studie ooit uitgevoerd in mMCC en rekrutering van patiënten in de belangrijkste
regio's, waaronder de VS, Europa en Australië.
• Om de best mogelijke vergelijking mogelijk te maken van de MERKLIN 1-gegevens
(combinatietherapie van domatinostat en avelumab) met de resultaten van de
registratie-studie JAVELIN Merkel 200 als monotherapie met avelumab.
• Om de berekening van de steekproefomvang en de schatting van de effectgrootte
voor het primaire eindpunt van MERKLIN 1 te vergemakkelijken door te verwijzen
naar een enkele, gepubliceerde referentie (bijv. JAVELIN Merkel 200 Deel B) om
bronnen beter te controleren op statistische onzekerheden en vertekening in die
zeldzame indicatie waarbij het aantal patiënten zeer beperkt is en klinische
onderzoeken zeer moeilijk uit te voeren zijn.
• De gecombineerde behandeling van domatinostat en avelumab lijkt veilig te
zijn en wordt goed verdragen op basis van de eerste gegevens die zijn afgeleid
van de EMERGE-studie.
In MERKLIN 1 krijgen alle patiënten domatinostat in combinatie met avelumab,
wat betekent dat alle patiënten de goedgekeurde standaardzorg krijgen.
Domatinostat wordt de aanvullende therapie voor onderzoek. De hypothese is dat
domatinostat in combinatie met avelumab de responspercentages synergetisch
verbetert en de responsduur verlengt in vergelijking met avelumab-monotherapie,
rekening houdend met de mogelijke voorspellende waarde van tumor
PD-L1-expressie. Bij de analyse en interpretatie van de klinische werkzaamheid
in MERKLIN 1 zullen de gegevens van de JAVELIN Merkel 200-proef Deel B als
historische referentie worden genomen.

Conclusie
Verwacht wordt dat domatinostat een aanzienlijk klinisch potentieel als
epigenetische modificator bij het synergiseren van mMCC met de anti-PD-L1
antilichaam avelumab-therapie. Deze fase II-studie is bedoeld om de
werkzaamheid en veiligheid van domatinostat in combinatie met avelumab te
onderzoeken bij niet eerder behandelde mMCC-patiënten om het aantal responders
en de diepte van de respons te verhogen en de responsduur te verlengen door de
potentieel voorspellende waarde van tumor PD-L1 expressie in aanmerking te
nemen.

Primair doel: evaluatie van de klinische doeltreffendheid van domatinostat in
combinatie met avelumab bij patiënten met behandelingsnaïef, uitgezaaid of op
afstand recidief MCC zoals bepaald door de doelresponsratio (ORR) volgens de
responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1) door middel
van onafhankelijke beoordeling.

Secundaire doelen:
Evaluatie van bijkomende parameters voor de klinische doeltreffendheid van
avelumab in combinatie met domatinostat, correlatie van
doeltreffendheid tot PD-L1-expressie, veiligheidsprofiel van de
onderzoeksbehandeling, antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA's)
avelumab en farmacokinetica (PK) van avelumab en domatinostat, Health related
Quality of Life (HrQoL, gezondheidsgerelateerde kwaliteit
van leven).

Verkennende doelen:
· Tumorrespons beoordeeld door onderzoeker volgens RECIST v1.1
· Tumorrespons beoordeeld door iRECIST
· Tumorbiologie gecorreleerd aan ziekterespons en onderzoeksbehandeling

Fase-2, internationaal, multicentrisch, enkelarmig, open-label,therapeutisch

De onderzoeksbehandeling zal bestaan uit twee onderdelen: 1. Domatinostat-tabletten 200 mg, orale inname twee keer daags (BID) 2. Intraveneuze infusie met avelumab 800 mg om de 2 weken (Q2W) Alle patiënten krijgen de onderzoeksbehandeling op een open-labelwijze.

-