Een gerandominiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, 3-way cross-over studie om de farmacodynamiek en de farmacokinetiek van een enkele intraveneuze dosering van biperideen in gezonde oudere mannen of vrouwen te karakteriseren.

Acetylcholine (ACh) is een belangrijke neurotransmitter en speelt een cruciale
fysiologische rol in cognitieve processen zoals geheugen en (volgehouden)
aandacht. Belangrijk is dat het betrokken is bij de pathofysiologie van
neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en/of
neuropsychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie. Dienovereenkomstig zijn de
momenteel beschikbare farmacologische behandelingsopties voor cognitieve
stoornissen bij patiënten met milde tot matige AD de
acetylcholinesteraseremmers (AChEI's) zoals donepezil en galantamine en de
NMDA-receptorantagonist memantine. Deze geneesmiddelen zijn echter slechts bij
een beperkt aantal patiënten werkzaam en gaan gepaard met aanzienlijke
(gastro-intestinale) bijwerkingen als gevolg van de niet-selectiviteit van de
verbinding, waardoor de mogelijkheid om effectieve dosisniveaus te bereiken
wordt beperkt. Als reactie op het gebrek aan een doeltreffende behandeling voor
deze patiënten zijn specifieke nicotine- en muscarine-agonisten in
ontwikkeling. Verwacht wordt dat deze specifieke nicotine- en
muscarine-agonisten minder bijwerkingen zullen hebben dan de relatief
niet-specifiek werkende cholinesteraseremmers. Alvorens te beginnen met
tijdrovende en kostbare patiëntenstudies om deze nieuwe verbindingen te testen,
zou het nuttig zijn de farmacodynamische effecten van deze pro-cholinergische
verbindingen te beoordelen. Daarom zijn anti-cholinerge farmacologische
uitdagingen die kunnen worden toegepast om op betrouwbare wijze tijdelijke
(reversibele) cognitieve stoornissen te induceren bij gezonde proefpersonen,
potentieel informatieve farmacologische hulpmiddelen.

De muscarine-1 (M1) acetylcholine receptor (mAChR) komt op grote schaal tot
expressie in het menselijk CZS en blijkt betrokken te zijn bij neurocognitieve
functies. De selectieve, competitieve M1mAChR antagonist biperiden induceert
stoornissen in het episodisch en werkgeheugen, selectieve aandacht en
post-error verwerking. Er zijn verschillende studies gerapporteerd waarin
biperiden is onderzocht als cognitief uitdagingsmodel in verschillende groepen,
waaronder gezonde jongeren, gezonde ouderen, en schizofreniepatiënten. Ook bij
dieren (voornamelijk knaagdieren) zijn de cognitieve verminderende effecten van
M1mAChR antagonisme door biperiden vastgesteld. Deze studies hadden echter
belangrijke beperkingen in verband met de opzet. Daarom is er behoefte aan een
betrouwbare farmacologische challenge test voor toepassing in klinische CNS
geneesmiddelenontwikkeling.

CHDR heeft eerder een oraal toegediend biperiden challenge model gevalideerd
dat voldeed aan deze eisen REF van die studie. In deze studie werden met behulp
van Neurocart betrouwbare en robuuste PD-effecten aangetoond op een breed scala
van CNS-domeinen, waaronder werkgeheugen en volgehouden aandacht. Meer
specifiek werd een significant effect aangetoond op adaptief volgen als maat
voor volgehouden aandacht, visuomotorische coördinatie en fijne motoriek. De
interindividuele plasma-PK was echter zeer variabel als gevolg van de beperkte
orale biologische beschikbaarheid en de hoge variabiliteit in de
absorptiekinetiek. Het PO biperiden challenge model is daarom niet voldoende
betrouwbaar voor gebruik in proof-of-mechanism (PoM) studies met nieuwe M1mAChR
agonisten. Op basis van CHDR-modelleringsgegevens wordt verwacht dat
intraveneuze toediening van biperiden een minder variabele PK en daardoor een
betrouwbaarder farmacologische uitdaging van het centrale cholinerge systeem
bij de mens oplevert. In deze context zal toediening van maximaal 2,0 mg
biperiden intraveneus (IV) naar verwachting maximale plasmaconcentraties
opleveren waarvoor NeuroCart eerder gevoelig bleek te zijn. Door het korte
halfwaardetijd van biperiden is het venster voor het uitvoeren van PD-metingen
na een bolustoediening relatief beperkt. Om het volledige farmacodynamische
profiel van biperiden te kunnen karakteriseren, zal het daarom gedurende 60
minuten IV worden toegediend.

In deze studie willen we biperiden, IV toegediend, valideren als een cognitieve
farmacologische challenge die toegepast kan worden in proof-of-mechanism (PoM)
studies met nieuwe selectieve M1mAChR agonisten.

- Karakterisering van het CNS-PD-profiel van intraveneus toegediende biperideen
- Karakterisering van het farmacokinetisch profiel van intraveneus toegediende
biperideen
- Bevestiging van de plasmaconcentratie-effectrelatie van biperideen met behulp
van populatie-PK-PD-modellering.

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 3-way cross-over onderzoek.

3 doseringen: IV biperideen Lactaat (5mg/mL) 2,6 mg gedurende 60 min (komt overeen met biperideen base 2,0 mg) IV biperideen Lactaat (5mg/mL) 1,3 mg gedurende 60 min (komt overeen met biperideen base 1,0 mg) IV placebo (glucose 5%) gedurende 60 min

De belangrijkste mitigaties voor potentiële risico's van het studiegeneesmiddel
zijn:
- De selectie van twee doseringsniveaus waarvan eerder is aangetoond dat zij
veilig en verdraagbaar zijn bij oudere proefpersonen en die lager zijn dan de
doseringsniveaus die klinisch worden voorgeschreven aan patiënten die lijden
aan de ziekte van Parkinsons.
- Selectie van oudere proefpersonen omdat zij het best de doelpopulatie
patiënten weerspiegelen.
- Vooraf gespecificeerde procedures voor veiligheidsmonitoring.
- De onderzoeksinstelling, waar nauwlettend toezicht kan worden gehouden en
snel passende zorg kan worden verleend. Potentiële risico's kunnen klinisch
en/of met laboratoriumtests worden gemonitord en zijn in aanmerking genomen bij
het vaststellen van de stopvoorschriften voor deze klinische proef.

Naast de potentiële risico's die verbonden zijn aan de toediening van
studiegeneesmiddelen, is er een minimaal risico verbonden aan de
onderzoeksprocedures, waaronder het inbrengen van een canule voor het afnemen
van bloed (beperkt tot < 500 ml) en niet-invasieve procedures, waaronder de
beoordeling van vitale functies, elektrocardiogrammen (ECG's) en
PD-beoordelingen. Over het geheel genomen wordt het baten-risicoprofiel voor
deze studie passend geacht