Multicenter, prospectieve trial voor extracraniële maligne kiemceltumoren inclusief een gerandomiseerde vergelijking tussen carboplatine en cisplatine

Maligne kiemceltumoren (MGCT's) vormen een heterogene ziektegroep bij kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen. Afhankelijk van de leeftijd bij diagnose,
verschillen MGCT aanzienlijk met betrekking tot hun primaire localisatie,
histologische diagnose, biologisch profiel en klinische respons op behandeling.
Met de introductie van op cisplatine gebaseerde chemotherapie combinaties in de
jaren zeventig is de algemene prognose van MGCT drastisch verbeterd met
overlevingspercentages tot 90% bij kinderen.

Decennialang is cisplatine dan ook het belangrijkste middel geweest bij de
behandeling van MGCT. Cisplatine zorgt echter voor potentieel ernstige en
langdurige toxiciteit, die vooral bij jonge patiënten aanzienlijke gevolgen
geeft. Gezien de zeer goede algemene prognose bij MGCT vandaag de dag, is de
kwaliteit van de leven een leidend aspect geworden bij het ontwerp van de
behandeling. Daarbij ligt de huidige nadruk op vermindering van de toxiciteit
en bijwerkingen met behoud van de werkzaamheid van de behandeling. Van
carboplatine is bekend dat het een gunstiger acuut en lange termijn
toxiciteitsprofiel heeft in vergelijking met cisplatine. Toch is er geen
definitief bewijs dat carboplatine niet inferieur is aan cisplatine wat betreft
de werkzaamheid bij MGCT. Met name bij kinderen met MGCT ontbreken
gerandomiseerde studies waarin dit wordt onderzocht.

De MAKEI V trial onderzoekt voor het eerst deze vraag voor kinderen,
adolescenten en jonge vrouwelijke volwassenen met MGCT in een gerandomiseerde
studie. In MAKEI V worden vier risicogroepen gedefinieerd op basis van
stratificatie volgens lokalisatie, stadium, leeftijd en resectiestatus. Deze
risicostratificatie is afgeleid van de resultaten van de voorgaande studie
MAKEI 96 en van gepubliceerde gegevens. MAKEI V-patiënten met een medium, hoog
en zeer hoog risico zullen worden gerandomiseerd om hetzij chemotherapie op
basis van carboplatine, hetzij chemotherapie op basis van cisplatine te
ontvangen, in een statistisch non-inferioriteitsdesign met event-vrije
overleving als primair eindpunt. De resultaten in de laagrisicogroepen zullen
worden geanalyseerd in het kader van de secundaire doelstellingen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507582-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

PRIMAIRE DOELSTELLINGEN
De primaire doelstelling van MAKEI V is om in een gerandomiseerde vergelijking
na te gaan of de werkzaamheid van carboplatine (600 mg/m² per cyclus) (AUC 7,9
mg/ml/min.) niet inferieur is aan cisplatine (100 mg/m² per cyclus) bij maligne
GCT (MGCT) van medium, hoog en zeer hoog risico wat betreft de event-vrije
overleving (EFSr).

SECUNDAIRE EN EXPLORATIEVE DOELSTELLINGEN
- Evaluatie van EFS/OS-ratio's in de gedefinieerde risicogroepen vergeleken met
resultaten van voorafgaande opeenvolgende trials (MAKEI 96) en gepubliceerde
gegevens.
- Evaluatie van de toxiciteit bij patienten onder behandeling met carboplatine-
of cisplatine met betrekking tot het aantal opnamedagen en het aantal
toegediende transfusies van bloedplaatjes en rode bloedcellen
- Evaluatie van toxiciteit tijdens en na behandeling met carboplatine of
cisplatine bij gerandomiseerde patiënten met betrekking tot ototoxiciteit,
nefrotoxiciteit, cardiotoxiciteit en endocriene uitkomsten relevant voor
vruchtbaarheid.
- Evaluatie van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO's), waaronder
HRQoL, vermoeidheid, seksuele functie en subjectieve vruchtbaarheidsuitkomsten
(bij volwassen patiënten)
- Implementatie van gestandaardiseerde documentatie van chirurgische procedures
en evaluatie van potentiële effect van variaties in procedures op EFS.
- Evaluatie van de risicostratificatie voor therapie die in MAKEI V wordt
toegepast op basis van gestandaardiseerde stagering en pathologische evaluatie
in vergelijking met MAKEI 96
- Evaluatie van de radiologische respons na twee (en indien van toepassing
vier) cycli van hetzij carboplatine of cisplatine-chemotherapie.
- Evaluatie van de standaard tumormarker kinetiek na elke cyclus van ofwel
carboplatine ofwel cisplatine chemotherapie
- Correlatie van miRNA-waardes met standaard tumormarker-waardes en resultaat
- Oprichting van een biomaterialenbank voor tumorweefsel en bloedmonsters ter
ondersteuning van biologische studies van MGCT.

Prospectieve, multicenter fase III-studie bij kwaadaardige extracraniële
kiemceltumoren met een randomisatie tussen carboplatine- en
cisplatine-combinatie standaard chemotherapie op basis van een
risicostratificatie afgeleid van de voorafgaande MAKEI 96-studie en
gepubliceerde gegevens.

Gerandomiseerde behandeling van deelnemers met matig, hoog, of zeer hoog risico ziekte met standaard cisplatine (100 mg/m2 per kuur) of carboplatine (600 mg/m2 per kuur)

Deze protocollaire behandeling met de cisplatine is ook de standaard
behandeling voor patiënten met deze ziekte. Alle wijzigingen zijn bedoeld om
aan te tonen dat cisplatine kan worden vervangen door carboplatine met als doel
de toxiciteit van de behandeling zonder dat het invloed heeft op de kans op
overleving. Ouders en deelnemers worden gevraagd op 4 tijdstippen vragenlijsten
in te vullen. Dit neemt ongeveer 20-30 minuten per keer in beslag. De belasting
door het afnemen van bloed is te verwaarlozen en te vergelijken met de
standaard behandeling.

De mogelijke risico's van MAKEI V zijn:
- de mogelijkheid dat carboplatine toch inferieur is aan cisplatine met
betrekking tot EFS in de gerandomiseerde risico groepen.
- dat het toxiciteitsprofiel van carboplatine een hogere myelotoxiciteit
vertoont in vergelijking met cisplatine met de noodzaak van bloedtransfusies
- dat de intensivering van de behandeling bij patiënten met een zeer hoog
risico leidt tot een hoger sterftecijfer of complicaties