Een single-center, open-label studie om de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) en farmacokinetiek van TNO155 te evalueren na een enkelvoudige orale dosering van [14C]TNO155 bij gezonde mannelijke deelnemers

TNO155 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van kanker, zoals niet kleincellige longkanker, kwaadaardige gezwellen in het
hoofd halsgebied, vaste gezwellen, en melanomen. TNO155 bindt aan een eiwit in
het lichaam genaamd SHP2 (Engelse naam: Sarcoma homology-2 domain containing
protein tyrosine phosphatase-2). Dit voorkomt dat dit eiwit geactiveerd kan
worden, en dit kan zo de groei van kankercellen remmen. Ook activeert TNO155
bepaalde cellen (T-cellen) van het afweersysteem die kankercellen kunnen
aanvallen.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre TNO155 in het lichaam
wordt opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden. TNO155 zal radioactief
gelabeld zijn met koolstof-14. Hierdoor is het mogelijk om TNO155 te volgen in
bloed, urine, ontlasting, en uitgeademde lucht.

In Groep 1B zal TNO155 ook gemeten worden in gal. Gal zal worden afgenomen via
een darmsonde.

Ook onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel TNO155 is en hoe goed het
wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.

Wij onderzoeken ook of de erfelijke eigenschappen effect hebben op hoe het
lichaam TNO155 verwerkt. Dit onderdeel van het onderzoek is niet verplicht.

Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 1 periode van 22 dagen (21
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft.

Dag 1 is de dag waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt. We
verwachten de vrijwilliger op de dag voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum (Dag -1). De vrijwilliger verlaat het
onderzoekscentrum op Dag 21 van het onderzoek.

Van Dag 1 tot en met Dag 21 wordt al de urine en ontlasting verzameld en worden
er regelmatig monsters genomen van het bloed en uitgeademde lucht om de
hoeveelheid radioactiviteit in de urine, ontlasting, bloed, en uitgeademde
lucht te meten. De vrijwilliger dient zich ervan bewust te zijn dat als de
hoeveelheid radioactiviteit op Dag 21 nog steeds boven vooraf vastgestelde
grenswaarden ligt, hij terug moet komen naar het onderzoekscentrum voor
maximaal 4 extra 24-uurs bezoeken.

Voor de extra 24-uurs bezoeken wordt de vrijwilliger op Dag 28, 35, 42, en 49
om 11:00 uur *s ochtends in het onderzoekscentrum verwacht. De vrijwilliger
verlaat het onderzoekscentrum op Dag 29, 36, 43, en 50, respectievelijk. Elke
keer dat de vrijwilliger het onderzoekscentrum verlaat, wordt hij zo snel
mogelijk gebeld en wordt hem verteld of hij terug moet komen voor het
eerstvolgende 24-uurs bezoek of niet.

Gedurende 24 uur voor de binnenkomst voor het verblijf en voor de
24-uursbezoeken dient de vrijwilliger thuis ontlasting te verzamelen en mee te
nemen naar het onderzoekscentrum.

De vrijwilliger krijgt éénmaal 50 milligram 14C gelabeld TNO155 eenmaal als een
capsule via de mond met 240 milliliter (kraan-) water. Deze hoeveelheid bevat
0.7 MBq (18.9 µCi) radioactiviteit.

De vrijwilliger krijgt éénmaal 50 milligram 14C gelabeld TNO155 eenmaal als een capsule via de mond met 240 milliliter (kraan-) water. Deze hoeveelheid bevat 0.7 MBq (18.9 μCi) radioactiviteit.

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding rondom de prikplaats. Bij sommige personen
kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of
bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer 491 milliliter bloed bij de vrijwilliger af.
Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen. Als de onderzoeker dit nodig
vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen waarborgen, kunnen extra
monsters worden genomen voor eventueel aanvullende testen. Als dit gebeurt dan
kan de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven
hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op de armen, borst en
benen geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
veroorzaken.

Echo van het hart
Voor deze test wordt een speciale gel op de huid aangebracht. Dit voorkomt
wrijving bij het verplaatsen van de ultrasone transducer op de huid. De
transducer lijkt op een microfoon. De gel helpt ook om de geluidsgolven door te
geven. De procedure is pijnloos en er zijn geen gezondheidsrisico. Slechts in
zeldzame gevallen kan de gel een allergische reactie veroorzaken.

Oogonderzoek
Voor dit onderzoek krijgt de vrijwilliger oogdruppels. Door de oogdruppels kan
de vrijwilliger tijdelijk wazig gaan zien.

Darmsonde (alleen Groep 1B)
Een gastroscopie, het plaatsen van een darmsonde en het nemen van
vloeistofmonsters uit de twaalfvingerige darm zijn veilige procedures en
ernstige complicaties zijn zeldzaam. Meestal worden deze procedures zonder
problemen uitgevoerd. Bloedneuzen en misselijkheid komen regelmatig voor als
een darmsonde geplaatst wordt. Indien de vrijwilliger na het verwijderen van de
darmsonde nog erg misselijk bent of moet overgeven mag de verantwoordelijke
arts de vrijwilliger hiervoor bepaalde medicijnen geven.

Pijnbeleving is voor iedereen anders en veel mensen vinden vooral het inbrengen
van de gastroscoop vervelend omdat ze moeten kokhalzen. Soms krijgen mensen een
benauwd gevoel, wat komt omdat er een slang in hun keel zit.

Sommige mensen hebben tot ongeveer 1 dag na een gastroscopie last van een zere
keel.

Om pijn en ongemak zo veel mogelijk te voorkomen, zal gebruik gemaakt worden
van een gastroscoop die normaal voor jonge kinderen gebruikt wordt, in
combinatie met een plaatselijke verdoving.

Ernstige complicaties komen zelden voor. Gemiddeld treedt er per 1000
onderzoeken 1 tot 2 keer een complicatie op:
• Er is een enigszins verhoogd risico op het ontwikkelen van een longinfectie
of longontsteking als gevolg van overgeven en het zich verslikken in de
maaginhoud. De vrijwilliger loopt dit risico eerder wanneer de vrijwilliger
voor het onderzoek niet lang genoeg nuchter bent geweest.
• In zeldzame gevallen kan een gastroscoop of darmsonde de wand van het
maag-darmkanaal beschadigen. Hierdoor kan een bloeding, infectie of in zeldzame
gevallen een gaatje (perforatie) ontstaan.

Om de keel te kunnen verdoven, wordt gebruik gemaakt van xylocaine (lidocaïne).
Hierbij zijn de volgende bijwerkingen beschreven: overgevoeligheidsreactie (1
tot 10 op de 1000 gebruikers), ernstige allergische reactie, waarbij sterke
daling van de bloeddruk, bleekheid, onrust, zwakke snelle pols, klamme huid en
verminderd bewustzijn optreden als gevolg van een plotselinge sterke
vaatverwijding (anafylactische shock), stemverlies, heesheid, keelpijn,
irritatie aan het lichaam op de plaats waar dit middel wordt gebruikt (mate van
voorkomen kan niet worden bepaald op basis van beschikbare gegevens).

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen