Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met enkelvoudige oplopende dosis en open-label meervoudige dosis ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van intrathecaal toegediende ALN-APP bij volwassen patiënten met de vroege ziekte van Alzheimer (EOAD)

Dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 1-onderzoek met
enkelvoudige oplopende dosis en open-label meervoudige dosis is opgezet om de
veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van
intrathecaal toegediende ALN-APP bij volwassen patiënten met de vroege ziekte
van Alzheimer (EOAD) te beoordelen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508363-79-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Part A
Hoofddoelstellingen:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige
intrathecale (IT) doses ALN-APP bij volwassen patiënten met EOAD


Part B
Hoofddoelstellingen:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige IT doses
ALN-APP bij volwassen patiënten met EOAD

Dit is een tweedelig, voor het eerst bij mensen uitgevoerd fase 1-onderzoek ter
beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamiek (PD) van intrathecaal toegediend ALN-APP bij volwassen
patiënten met EOAD. Deel A zal een gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde periode met enkelvoudige oplopende dosis (SAD) zijn en
deel B zal een open-labelperiode met een meervoudige dosis zijn, met patiënten
die eerder deelnamen aan deel A of hun vervangers die mogen deelnemen deel B.

Aan elke patiënt in deel A zal een enkelvoudige dosis onderzoeksmiddel (ALN-APP
of placebo) worden toegediend. Aanvankelijk zullen 2 schildwachtpatiënten
gedurende ten minste 15 dagen worden gemonitord, voorafgaand aan de toediening
van het onderzoeksmiddel aan de overige patiënten in de respectievelijke
dosiscohort. De beslissing om door te gaan met toediening in het volgende
cohort en de daadwerkelijk toe te dienen dosis zal worden bepaald door de
veiligheidsbeoordelingscommissie (SRC) op basis van postdosis veiligheids- en
verdraagbaarheidsgegevens gedurende ten minste maand 1, naast de beschikbare
PD- en andere gegevens.

In deel B kunnen maximaal 3 ALN-APP-doseringsschema's worden beoordeeld. Het
dosisregime omvat: (1) het toegediende dosisniveau en (2) de dosisfrequentie.
De toediening in deel B kan beginnen als de SRC het dosisschema voor het eerste
cohort aanbeveelt op basis van beoordeling van cumulatieve veiligheidsgegevens
en beschikbare PD-gegevens van ten minste 3 cohorten in deel A, tot ten minste
het bezoek van maand 3. Deel B kan starten terwijl de follow-up en/of
toediening in bepaalde cohorten in deel A aan de gang is.

De SRC zal doorlopend beoordelingen uitvoeren van de veiligheid,
verdraagbaarheid en beschikbare PK- en PD-gegevens die tijdens het onderzoek
zijn verzameld.

In deel A van het onderzoek zullen vier opeenvolgende dosisniveaucohorten worden ingeschreven, waarbij elke proefpersoon een enkelvoudige dosis onderzoeksmiddel of een placebo krijgt. Proefpersonen die zijn ingeschreven in groep 1 en 2 zullen 4:2 worden gerandomiseerd naar ALN-APP versus placebo. Proefpersonen in groep 3 en 4 worden 6:2 gerandomiseerd naar ALN-APP versus placebo. Elke proefpersoon krijgt een enkele dosis. Groep: 1 Geplande dosis onderzoeksmiddel (mg): 25 Verhouding onderzoeksmiddelen:placebo: 4:2 Totaal aantal patiënten binnen groep wereldwijd: 6 Groep: 2 Geplande dosis onderzoeksmiddel (mg): 75 Verhouding onderzoeksmiddelen:placebo: 4:2 Totaal aantal patiënten binnen groep wereldwijd: 6 Groep: 3 Geplande dosis onderzoeksmiddel (mg): 225 Verhouding onderzoeksmiddelen:placebo: 6:2 Totaal aantal patiënten binnen groep wereldwijd: 8 Groep: 4 Geplande dosis onderzoeksmiddel (mg): 600 Verhouding onderzoeksmiddelen:placebo: 6:2 Totaal aantal patiënten binnen groep wereldwijd: 8 Groep: Optioneel Geplande dosis onderzoeksmiddel (mg): 900 Verhouding onderzoeksmiddelen:placebo: 6:2 Totaal aantal patiënten binnen groep wereldwijd: 8 Groep: Optioneel Geplande dosis onderzoeksmiddel (mg): 1200 Verhouding onderzoeksmiddelen:placebo: 6:2 Totaal aantal patiënten binnen groep wereldwijd: 8 Groep: Optioneel Geplande dosis onderzoeksmiddel (mg): < 1200 Verhouding onderzoeksmiddelen:placebo: 6:2 Totaal aantal patiënten binnen groep wereldwijd: 8 Voor elke dosisverhoging wordt de beslissing om door te gaan met toediening in het volgende cohort en de daadwerkelijk toe te dienen dosis bepaald door de SRC, gebaseerd op de beoordeling van veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens na ten minste maand 1, evenals RBANS-score na maand 1, CBC met differentieel en CSF sAPP&alfa;- en sAPPβ-niveaus tot en met dag 15, van ten minste 5 patiënten voor cohort 1 en 2 (6 patiënten/cohort) en ten minste 6 patiënten voor de overige cohorten (8 patiënten/cohort), cumulatieve veiligheidsgegevens (bijv. als een veiligheidssignaal wordt waargenomen, kan op aanbeveling van het SRC een de-escalatiecohort worden gestart) en beschikbare PK- en PD-gegevens. De daadwerkelijk toe te dienen dosis kan worden gewijzigd (hoger, lager of gelijk, maar niet meer dan 3-voudig hoger dan de vorige dosis) ten opzichte van de geplande doses op basis van opkomende veiligheids-, PK- en PD-gegevens uit voorgaande cohorten. De daadwerkelijke dosis van de optionele cohorten zal een 1,5-voudige verhoging niet overschrijden ten opzichte van de hoogste eerder geteste dosis, en geen enkele dosis zal de maximale dosis van 1200 mg overschrijden. Tijdens deel B krijgt de proefpersoon een herhaalde dosis over een periode van 12 maanden. Het dosisniveau en de frequentie zullen gebaseerd zijn op beoordeling van de gegevens van deel A. Geen enkele dosis in deel B zal de hoogste dosis in deel A overschrijden. Geïnformeerde toestemming voor deel B zal afzonderlijk aan de proefpersoon worden gevraagd.

De proefpersonen nemen gedurende 14 maanden deel aan deel A van het onderzoek.
De proefpersonen zullen vaker dan normaal naar het ziekenhuis moeten komen en
aanvullende tests ondergaan. Deze omvatten lichamelijk en neurologisch
onderzoek, ECG*s, zwangerschapstests, urine/bloed/speekseltests en
vragenlijsten. Proefpersonen krijgen medicatie via intrathecale injectie en
proefpersonen mogen bij aanvang of tijdens het onderzoek niet zwanger zijn.

Naast deze interventies bestaat deelname aan dit onderzoek uit bloedafnames
(venapunctie) en in de loop van 14 maanden wordt tijdens 10 bezoeken 181 ml
bloed afgenomen. Daarnaast zullen er monsters van 20 ml cerebrospinaal vocht
(CSF) worden verzameld.

De onderzoeksmedicatie, ALN-APP, is niet eerder bij mensen toegediend. Het is
daarom niet bekend welke risico's eraan verbonden zijn. Maar zoals bij alle
onderzoeksmedicatie kan de proefpersoon een allergische reactie krijgen. Deze
omvat de volgende symptomen: netelroos, uitslag, jeuk, blozen, zwelling van de
lippen, tong of keel, plotselinge kortademigheid, verminderd bewustzijn,
misselijkheid, braken, daling van de bloeddruk.

De onderzoeksmedicatie wordt toegediend via een naald die tussen twee lumbale
botten in de onderrug van de proefpersoon wordt ingebracht: Hoewel dit een
relatief veilige procedure is, kunnen er mogelijk kleine en grote complicaties
optreden, zelfs wanneer standaardprocedures worden gevolgd en de juiste
techniek wordt gebruikt. Deze complicaties zijn onder meer: hoofdpijn, ongemak
of pijn in de rug, radiculaire symptomen, bloeding, infectie, in zeldzame
gevallen bloeding in de hersenen en ontwikkeling van tumoren onder de huid.

Er kunnen andere risico's zijn, afhankelijk van de specifieke medische
aandoening van de proefpersoon, waaronder:
• Allergiegerelateerde reacties
• ECG-risico's: huidirritatie is zeldzaam, maar kan optreden door de gebruikte
elektroden of gel.
• Risico's PET-scan: we gebruiken radioactieve stoffen die de gezondheid van de
proefpersoon kunnen schaden
• Risico's van een MRI
• Risico's van een Lumbar punctie



Wetenschappelijk bewijs dat in de afgelopen 3 decennia is gegenereerd,
impliceert dat amyloïde bèta (Aβ) aggregatie als een vroege gebeurtenis is in
de pathogenese van de ziekte van Alzheimer (AD). Er zijn aanwijzingen dat
vermindering van de productie van APP en daarmee de reductie van
stroomafwaartse afbraakproducten van APP, zoals Aβ, een effectieve
behandelingsstrategie kan zijn voor AD.