Een open-label-, multicenter-, fase 1/2-, dosisescalatie- en dosisuitbreidingsonderzoek van SAR442720 in combinatie met andere middelen bij deelnemers met gevorderde maligniteiten

De RAS-MAPK-route is vaak ontregeld bij menselijke kankers, meestal als gevolg
van genomische veranderingen die leiden tot hyperactivatie. Deze veranderingen
kunnen optreden op 3 niveaus: 1) stroomopwaarts van RAS in RTK's, 2) direct
binnen mediatoren van de RAS-katalytische cyclus (RAS-isovormen en RAS GTPase
activerende eiwitten [GAPs], zoals neurofibromin 1 [NF1]), of 3) in downstream
effectorkinasen, zoals BRAF of MEK.
SAR442720 is een krachtige, selectieve en oraal biologisch beschikbare
SHP2-allosterische remmer. SHP2 is een positieve upstream regulator van
RAS-activering en lijkt dus een geschikt therapeutisch doelwit voor patiënten
bij wie de tumoren oncogene mutaties bevatten die afhankelijk blijven van de
actieve RAS-cyclus tussen GTP- en GDP-gebonden toestand. Voorbeelden hiervan
zijn subsets van KRASG12, NF1 LOF mutaties, klasse 3 type mutaties in BRAF of
amplificatie van wild-type KRAS.
SHP2 is ook betrokken bij signalering in T-cellen. Het bindt met PD-1 na PD-L1
stimulatie en remt T-cel activering. Daarom kan het zich richten op herstel van
de SHP2 de T-celfuncties of zelfs het verbeteren hiervan. De costimulatory
receptor CD-28, en tot op zekere hoogte de T-cel receptor, zijn
gedefosforyleerd en de-activeren sommige kritische componenten van de
interferon gamma (IFNγ) signaalcascade, defecten die zijn beschreven als een
belangrijk onderdeel van resistentie tegen anti-PD1 therapie. SHP2-remming kan
de werkzaamheid van PD1-remmers verhogen bij patiënten met een hoge
PD-L1-expressie, maar kunnen ook patiënten met een lage PD-L1-expressie
sensibiliseren voor een PD1-remmer.
SHP2 wordt tot expressive gebracht in immuuncellen en speelt een rol bij
signaaltransductie stroomafwaarts van regulerende immunoreceptoren, waaronder
PD-1. Preklinische studies hebben aangetoond dat SHP2 een rol spelt in
tumorimmuniteit door modulatie van zowel aangeboren als adaptieve mechanismen.
Ook is aangetoond dat SHP2-remming de tumorgroei verzwakt in syngenetische
modellen van muistumoren die blijkbaar ongevoelig zijn voor een direct,
celintrinsiek effect van SHP2-remming. Gezien de potentiële complementaire
werkingsmechanismen vertegenwoordigt SAR442720 plus anti-PD-1 een rationele
combinatie die werd geëvalueerd in preklinische modellen.
Preklinisch onderzoek bevestigt dat SHP2-remming geen gevoeligheid voor PD1
refractaire tumoren verleent. Bovendien suggereren voorlopige observaties van
patiënten die SAR442720 als monotherapie kregen, verhoogde T-celinfiltratie en
activering van het aangeboren immuunsysteem in tumoren tijdens de behandeling
met SHP2i. Gezien het feit dat SHP2 een vitale rol speelt in tumorgroei en
tumorimmuniteit, zou een combinatie van SAR442720 met anti-PD1-therapie een
veelbelovende therapeutische strategie bieden.
De TCD16210 studie bestaat uit 4 delen.
Het doel van het escalatiegedeelte (deel 1) is om de veiligheid, PK en
voorlopige werkzaamheid van escalerende doses SAR442720 in combinatie met
pembrolizumab te evalueren bij volwassen deelnemers met recidiverende /
refractaire solide tumoren met specifieke mutaties / herschikkingen die
resulteren in hyperactivatie van de RAS-MAPK-route en om de aanbevolen fase
2-dosis (RP2D) voor deze combinatie te identificeren. Deel 2 is het
uitbreidingsonderzoek waarbij de antitumoractiviteit en veiligheid van
SAR442720 in combinatie met pembrolizumab wordt geevalueerd bij de
eerstelijnsbehandeling van deelnemers met gevorderde NSCLC. Het doel van deel 3
(deel-3A: dosisescalatie en deel-3B: dosisuitbreiding) van deze studie is om de
veiligheid, RP2D, antitumoreffect en PK van SAR442720 in combinatie met KRAS
G12C-remmer adagrasib te evalueren, bij deelnemers met NSCLC met KRAS
G12C-mutaties. Het doel van deel 4 van deze studie is om het effect van voedsel
op de PK van SAR442720 tablet en de relatieve biologische beschikbaarheid van
SAR442720 tabletformulering (test) te evalueren in vergelijking met de
SAR442720 capsuleformulering (referentie), wanneer gedoseerd in combinatie met
pembrolizumab aan deelnemers met gevorderde maligniteiten.
Nederland neemt alleen deel aan deel 3 van de studie waarbij SAR442720 wordt
gecombineerd met adagrasib inpatiënten met KRAS 12G3 mutante NSCLC.
De reden voor het combineren van SAR442720 met adagrasib is dat de toevoeging
van SAR442720 aan adagrasib antitumoractiviteit kan bevorderen door remming van
de cyclus naar GTP-gebonden KRAS voor zowel mutante als wilde KRAS-soorten,
waardoor theoretisch resistentie wordt voorkomen. Observaties in
niet-klinische en klinische studies met RAF-remmers hebben gesuggereerd dat
remming van RAS-signalering van voorbijgaande aard kan zijn als gevolg van
feedback-activering. Mechanistische studies hebben aangetoond dat een
dergelijke adaptieve resistentie kan worden gemedieerd door SHP2, en klinische
onderzoeksobservaties hebben RTK-signalering geïmpliceerd. De combinatie van
SAR442720 en adagrasib kan de antitumoractiviteit vergroten door remming van
feedback-activering en bijgevolg resistentie voorkomen.
De KRAS G12C-mutatie komt vaak voor in NSCLC (14%) en effectieve gerichte
therapieën voor kankers met KRAS-mutaties blijven een onvervulde medische
behoefte. KRAS G12C-mutante NSCLC-patiënten lieten een variabele en submaximale
respons op KRAS G12C-remmers zien; het objectieve responspercentage (ORR) op
sotorasib, een andere KRAS G12C-remmer die versneld werd goedgekeurd voor
NSCLC-patiënten, was 37% en ORR tot adagrasib was 45%. Bovendien werd in het
muismodel aangetoond dat behandeling met MRTX849 de tumorimmuunmicro-omgeving
remodelleerde en in staat was om aanhoudende volledige respons te produceren in
combinatie met checkpointremmers bij immuun competente dieren, maar niet bij
T-celdeficiënte muizen. Deze gegevens suggereren dat SHP2-remming in combinatie
met een KRAS G12C-remmer potentieel heeft om de antitumoractiviteit te
verbeteren door de receptor tyrosine kinase resistentiemechanismen te blokkeren
en door bij te dragen aan immuun permissieve tumormicro-omgeving.

Het primaire doel van deel 3 van deze studie is om de veiligheid, de
aanbevolen fase 2-dosis (RP2D), antitumoreffect en PK van SAR442720 in
combinatie met KRAS G12C-remmer adagrasib te evalueren, bij deelnemers met
NSCLC met KRAS G12C-mutaties

Deel-3a is het dosisescalatie deel waarbij de veiligheid. de verdraagbaarheid
en de aanbevolen fase 2-dosis geidentificeerd wordt en deel-3b is de
dosisuitbreiding waarbij de anti-tumor activiteit bepaald wordt.

Het secundaire doel van deel 3 in deze studie is:
in deel 3A het karakteriseren van de PK van SAR442720 met adagrasib, en de PK
van adagrasib met SAR442720 om de anti-tumor effecten van SAR442720 met
adagrasib in te schatten
in deel 3B het beoordelen van het veiligheidsprofiel van SAR442720 met
adagrasib, om andere indicatoren van anti-tumor activiteit te beoordelen en
het beoordelen van de PK van SAR442720 met adagrasib, en de PK van adagrasib
met SAR442720.

Een fase 1/2, open-label, multicenter, dosisescalatie en
dosisuitbreidingsstudie

Dosis-escalatie deel 3A; SAR442720 en adagrasib worden oraal toegediend op een continue basis. Dosis-expansie deel 3B: De in deel 3a bevestigde dosis SAR442720 en een vaste dosis adagrasib zal continu oraal worden toegediend.

De risico's houden verband met de bloedafname en de afgenomen tumor biopsieën
en met de mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksmiddelen.
De toegenomen belasting voor de patiënt zijn de frequentere bezoeken aan het
ziekenhuis.